Future Medicinal Chemistry | 洛兮医疗科技浙江工业大学新药研发中心发布研究成果

发布日期：2021-04-25浏览次数：

3月，洛兮医疗科技浙江工业大学新药研发中心发布一项研究成果：在EGFR-T790M耐药问题上，设计，合成和评估了一系列新型的在4位具有苯并ze庚因部分的喹唑啉衍生物，作为有效的EGFR抑制剂。该中心由洛兮医疗和浙江工业大学联合组建，致力于肿瘤领域的新药研发工作。

这篇文章在英国出版社Future Science Group发表，证实并推广了研究的可行性和创新性。

Future Science Group 是一家独特的专门提供前沿医学专家评论的英国出版社，它提供 Future Drugs 和 Future Medicine 两部分医学评论息。Future Science 的编委由世界级编辑委员会成员组成，其期刊覆盖医学研究的最新发展动向及医学核心问题，关注后基因体医学、分子学展望、药物基因学、个性化医学、再生医学、干细胞学研究、女性健康学、老年化健康学、儿科健康学、特定患者人群的关键临床需要等内容。每篇评论文章涵盖了最近五年医学前沿领域的内容，并均经过 3 位专家严格的评阅。文章编辑风格清晰简洁，并附有解说和吸引人的图片。同时还邀请最具公信力的作者来撰写最热闹的话题，提供专业的资讯。

    

在这次研究中，结果表明，大多数化合物对至少一种细胞系表现出中等至高的抗增殖活性。对于所有测试的细胞系，尤其是针对NSCLC细胞系A-549和两个人乳腺细胞系（MCF-7和MDA-MB-231），ICe值33e均低于吉非替尼和拉帕替尼。酶促结果表明33a-d对EGFR和EGFRT790M表现出纳摩尔活性。分子对接表明，化合物33e形成了关键的H键和EGFR分子之间的疏水相互作用，从而具有最佳的抗肿瘤活性。此外，信号通路分析证明化合物33e抑制了EGFR及其下游Akt和Erk的磷酸化。凋亡测定法证明化合物33e清楚地诱导了细胞凋亡。以上的事实都表明33e是一种高活性的EGFR-TKI，值得进一步研究。

这些发现可能增加了双重抗癌活性的知识，并有助于开发更具选择性和效率的新型抗EGFR药物。因此，开发新的调节异常受体TK介导的信号通路的抑制剂成为当前研究的重要目标。

拓展了解

    肺癌是当前死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的80%。而在NSCLC的靶向治疗中，EGFR基因突变是NSCLC东亚人群中最常见的驱动基因突变，其发生率为30%~40%。EGFR（表皮生长因子受体）在NSCLC的发生和发展中起重要作用，激活后可促使肿瘤细胞增生、分化、转移、血管生成及凋亡抑制。

图一 EGFR信号通路示意图 

EGFR-TKIs是一种小分子EGFR抑制剂，它们通过内源性配体竞争性结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，进而阻断EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应。EGFR-TKIs明显提高了晚期NSCLC患者的生活质量，延长了生存期。

EGFR基因突变的NSCLC患者使用EGFR-TKIs治疗后临床获益明显，然而耐药总会发生。大多数EGFR突变的患者在接受EGFR-TKIs治疗9~14月后会对EGFR-TKIs产生抗性（EGFR基因20外显子第790位氨基酸由甲硫氨酸代替苏氨酸的这种变化简称为T790M突变，约占继发性耐药的60%）。

图二  EGFR获得性耐药主要机制图