肿瘤的信号传导通路——PI3K-AKT-mTOR通路在癌症中的认识与应用

发布日期：2024-10-19浏览次数：

信号通路是细胞对信号进行接收、整合后做出反应，调节基因的表达，影响细胞的增殖、凋亡、迁移。其中磷脂酰肌醇 3 激酶(phosphatidylinositol 3kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)传导通路是细胞内重要的信号传导通路之一。 该通路的过表达常出现在人类恶性肿瘤中，参与多种细胞活动、代谢调节，并与癌细胞增殖和凋亡、调控周期、血管形成、侵袭转移以及化放疗抗拒密切相关。研究表明，PI3K/AKT 信号传导通路能被激活的癌基因和/或扩增/突变的酪氨酸激酶（如突变的RAS、ERBB2 /HER2、MET、BCR ABL和KIT等）异常激活，导致肝癌、胆管癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤的发生发展，而对这些变化与体内和体外转化的表型之间联系的研究也促进了PI3K拮抗剂的大量研发。 PI3K-AKT信号通路在肿瘤中的表达情况 PI3K-AKT-mTOR通路在许多恶性肿瘤中异常激活，而它持续性激活会促进肿瘤的发展和对抗癌治疗的耐药机制形成。相关研究指出 PI3K/AKT 信号通路可能通过促进人大肠癌 HCT-8/FU 耐药细胞 P-糖蛋白的表达，增加对5-FU 的耐药性。可见 PI3K/AKT 信号通路在肿瘤形成的全程及治疗中发挥重要作用。 PI3K-AKT-mTOR通路 PI3K-AKT信号通路激活机制简述 在非激活状况下，PI3K 的催化亚基 p110 会和调节亚基 p85 构成异质二聚体从而抑制 PI3K 的激活。在生理条件下，受上游生长因子、细胞因子等刺激物影响（如受人体内血糖升高而自动释放的胰岛素影响），PI3K 的 p85 调节亚基中的 SH2 结构域会被“霸占”，使其无法与催化亚基 p110 结合，从而使 PI3K 从非激活状态转化为激活，而这将进一步催化其下游的 PIP2，使其产生 PIP3，再向下传递信号级联激活其下游的 Akt、mTOR 成分，使细胞生长、存活的通路打通。 由于PI3K-AKT-mTOR通路的重要性，通路的异常激活会直接性促进肿瘤细胞的生长以及降低肿瘤细胞的衰亡。而通路的异常激活通常受通路内成分基因突变扩增、肿瘤抑制因子 PTEN（同源性磷酸酶-张力蛋白）的丢失或失活、以及 PI3K 上游原癌基因（如 ERK/MAPK 通路中的 RAS）的激活所介导。其中，PTEN 对 PI3K 通路的抑制作用主要通过将 PIP3 去磷酸化实现，相关研究发现多种肿瘤类型种 PTEN 的缺失、失活或基因突变会导致 PI3K 向下游信号的增强。 PI3K /AKT 信号通路靶向抑制剂的临床应用和研究进展 针对PI3K-AKT-mTOR通路设计的药物 PIK3CA突变与PI3K抑制剂 PIK3CA是肿瘤中编码 PI3K 蛋白 P110 亚基的基因，具有较高的突变比例。在前列腺癌、乳腺癌等多种癌症中，超过10%以上的病例存在PIK3CA 突变。其中，激活型突变占80%以上。激活点突变可以让 PI3K 蛋白不依赖上游信号，而持续保持激活状态。PIK3CA 突变被认为是 EGFR-TKI 治疗产生耐药的潜在原因之一。 PIK3CA 基因在各肿瘤类型中的突变概率 Inavolisib (Itovebi) Inavolisib是一种具有高度体外PI3Kα抑制效力和选择性的口服靶向治疗药物，能够特异性触发PI3Kα蛋白突变体的分解。通过这种独特的双重作用机制，inavolisib可能为HR阳性/HER2阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者提供耐受良好、持久的疾病控制和潜在改善的结局。2024年6月3日，Inavolisib被NMPA批准联合哌柏西利和氟维司群，用于在辅助内分泌治疗期间或完成后复发后的内分泌治疗耐药、PIK3CA突变的HR阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。此前该药已通过FDA批准上市。 Alpelisib (Piqray) Alpelisib是首款针对HR+/HER2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌的药物，为口服小分子α特异性I类磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3Kα）抑制剂，在携带PIK3CA基因突变的乳腺癌细胞系中显示出抑制PI3K通路的能力，并具有抑制细胞增殖作用。基于此药物的显著疗效，2019年5月24日，FDA批准其用于上述特定乳腺癌患者的治疗。 Idelalisib (Zydelig) Idelalisib是一种高选择性的PI3Kδ口服抑制剂，PI3Kδ主要存在于白细胞中，在多种B细胞淋巴瘤中处于活化状态，通过抑制PI3Kδ的活性，有效地减少肿瘤细胞的增殖和扩散。2014年7月，FDA批准Idelalisib用于联合治疗复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）、滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤。前提条件是患者由于其他合并症可以接受利妥昔单抗（美罗华）单药治疗。 AKT突变与AKT抑制剂 AKT基因家族包括：AKT1，AKT2，AKT3。AKT在肿瘤中最常见的突变形式是激活点突变和基因拷贝数异常增加。在乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌和膀胱癌中，有相当高比例的病例。 AKT 抑制剂主要作用于 mTOR 上游,直接抑制AKT的活性，阻止下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散，抗肿瘤作用更强。 Capivasertib Capivasertib是第一个被FDA批准用于治疗PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌的AKT抑制剂。研究表明，Capivasertib联合氟维司群可显著延长这类患者的无进展生存期，从3.6个月提升至7.2个月，降低了40%的疾病进展风险（HR=0.60，95%CI 0.51-0.71；P<0.001）。在PAM信号通路异常激活（PIK3CA/AKT1/PTEN变异）的人群中，Capivasertib联合氟维司群将PFS由3.1个月提高至7.3个月，降低了50%的疾病进展风险（HR=0.50，95%CI 0.38-0.65；P<0.001） PTEN突变与mTOR抑制剂 抑癌基因PTEN能够产生与PI3K相反的效应，因此其突变也导致癌症发展。在子宫内膜癌、脑癌、皮肤癌和前列腺癌中，10%以上的病例存在 PTEN 基因突变。 mTOR抑制剂是一类靶向抑制mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）的药物，代表药物有依维莫司和替西罗莫司。这些药物通过阻断PI3K-AKT-mTOR通路，减轻由于PTEN突变带来的肿瘤细胞过度增殖。 依维莫司：依维莫司已被用于治疗PTEN突变的甲状腺癌和脉络丛癌。例如，一名滤泡性甲状腺癌患者在接受依维莫司治疗后，无进展生存期达到41周，总体存活时间为113周。另一名PTEN突变的脉络丛癌患者，通过依维莫司治疗，疾病稳定超过5年。 替西罗莫司：在一些临床研究中，替西罗莫司联合其他药物（如索拉非尼）治疗PTEN突变的甲状腺癌患者，显示出部分缓解，最大疾病缩小率达到51%，某些患者的无进展生存期甚至超过22.5个月 多靶点抑制剂 PI3K/mTOR双重抑制剂，具有强大的抗癌效应。BEZ235 是最早进入临床试验的双重抑制剂，通过将细胞周期阻滞于G1期、促进凋亡、感应吞噬、DNA 修复抑制肿瘤细胞的增殖,起到抗肿瘤作用,现已进入临床Ⅱ期研究。BGT226 及 SF1126 也是 PI3K/mTOR 抑制剂,用于Ⅰ期临床试验。双重抑制剂对信号通路的抑制作用强于抑制单个位点的作用,但也有更严重的不良反应。 除了抑制剂外,还有RNA 干扰和反义技术研究的方法,这些新技术、新方法的快速发展,为肿瘤治疗开辟了新思路、新途径。相信在未来，随着更多精准药物的开发和应用，针对PI3K-AKT通路的靶向治疗将在癌症治疗领域展现出更大的潜力。