三阴性乳腺癌：“太好了！是免疫治疗！我们有救了！”

发布日期：2024-11-23浏览次数：

2021年，WHO发布了全球癌症数据报告。在这一年癌症排名有了大改变，主发人群为女性的乳腺癌竟取代肺癌成为2020年全球第一大癌！ 我国每年约有41万的乳腺癌新发病例，其中约6~8万例是三阴性乳腺癌（tiple-negative breast，TNBC）亚型，即雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体2（ humanepidemal growth factor receptor-2，Her-2）均呈阴性的乳腺癌。 TNBC是最具侵袭性的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的 15%。由于缺乏有效的治疗靶点，目前TNBC标准的治疗方式是全身化疗。因其早期复发率高、预后差，TNBC一直是乳腺癌研究的焦点。其疗效、预后差与其独特的肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）密切相关。 近年来的研究发现，TNBC这种独特的TME反而让它更有可能对免疫疗法产生反应。因为与其他亚型比较，TNBC 高表达肿瘤浸润性淋巴细胞，高表达 PD-L1，提示TNBC相比其他乳腺癌亚型更有可能从免疫治疗中获益。 TNBC的TME特性 TME是指肿瘤细胞生存的环境，包括周围巨噬细胞、树突状细胞、淋巴细胞等免疫细胞组成的免疫微环境和非免疫细胞组成的代谢微环境。肿瘤细胞与周围的TME相互作用在肿瘤的发生发展、增殖、血管生成、侵袭等方面发挥着重要作用。 与其他类型乳腺癌不同的是，TNBC 具有独特的 TME，即更多的肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）、高水平的程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）、高水平的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）以及更高的肿瘤突变负荷，是最具有免疫原性的一种亚型。因此，TNBC 也是最可能从免疫治疗中受益的类型。 ICIs疗效预测标志物 PD-L1 PD-L1 是一种在人体细胞上表达的Ⅰ型跨膜蛋白，对免疫效应细胞表面的PD-1 受体具有特异性。Keynote-355 和 Impassion130 研究显示 PD-L1阳性的转移性 TNBC（mTNBC）患者均能从联合ICIs治疗中获益 。 2024.V1 NCCN指南-乳腺癌已将PD-L1阳性（CPS≥10）无论有无胚系BRCA突变的TNBC纳入一线治疗方案的检测指标，其阳性患者的推荐治疗方案为：帕博利珠单抗+化疗。 肿瘤突变负荷（TMB） Keynote-119 研究显示，TMB≥10 mut/Mb 的 mTNBC 患者能从单药帕博利珠单抗治疗中获益。GeparNuevo 研究，度伐利尤单抗组中携带更高TMB的患者完全缓解（pCR）率显著高于TMB低的患者。 2024.V1 NCCN指南-乳腺癌推荐帕博利珠单抗可用于TMB高（≥10 突变/Mb）的晚期乳腺癌患者。 晚期TNBC的免疫治疗 ICI单药 肿瘤细胞表达的PD-L与活化T细胞上PD-1结合，可抵消T细胞激活信号，从而降低免疫细胞对肿瘤的杀伤作用，使肿瘤细胞实现免疫逃避。以PD-1/PD-L1单抗为主的ICI可以阻断PD-1和PD-L1的结合，从而重新激活T细胞的免疫杀伤反应。 但目前开展的多项试验表明，ICI单药对于TNBC总体人群的疗效不佳，因其单一的ICI治疗优势人群仅为PD-L1表达阳性或TMB高的患者。尽管如此，关于PD-1/PD-L1抑制剂单药用于早期高危 TNBC 患者强化治疗的研究正在逐步开展。 ICI联合化疗药物 由于 TNBC 基因组不稳定且存在 DNA 修复缺陷，更易产生化疗药物耐药。化疗作为TNBC治疗的主要手段，不仅可以直接杀伤肿瘤细胞，还可以诱导免疫原性细胞死亡，从而释放肿瘤细胞抗原，促进免疫应答，与 PD-1/PD-L1 抑制剂具有协同抗肿瘤活性。因此，将 PD-1/PD-L1 抑制剂与化学药物联合有望为更多的TNBC患者带来福祉。 2019年3月，阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇联合疗法被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于 PD-L1表达阳性、转移性/局部晚期、不可手术的TNBC 患者的一线治疗。 2020年11月，美国FDA加速审批帕博利珠单抗联合化疗用于不可切除的、局部复发或转移性TNBC的一线治疗。 2021年7月，美国FDA批准了帕博利珠单抗联合化疗作为早期、高风险TNBC的新辅助及辅助治疗。 ICI联合抗血管生成药物 研究表明，TNBC的VEGF水平显著高于非TNBC，VEGF的过度表达可诱导肿瘤相关免疫抑制形成。适当抑制VEGF不仅能诱导肿瘤细胞正常化，还可以增强组织灌注并促进免疫反应细胞的浸润，从而增强免疫治疗疗效。 ICI不仅能增强 T 细胞抗肿瘤活性，还能增强γ干扰素的分泌，诱导血管正常化，从而提高抗血管生成药物的疗效。由此可见，ICI联合抗血管生成药物可以相互促进、增强疗效，发挥协同作用。 ICI联合抗血管生成药物及化疗的“三联疗法” 相关试验表明，在蒽环类联合紫杉类化疗药物的基础上联合抗血管生成药物（贝伐珠单抗）新辅助治疗TNBC，可显著提高BRCA1/2突变患者的病理pCR率。目前，有关三联方案治疗TNBC的各项临床研究正在开展，1CI加抗血管生成药物及化疗的“三联疗法"有望成为晚期TNBC治疗的新选择。 ICI联合抗体药物偶联物 抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）是一种由连接头、重组抗体、化学药物组成的靶向抗肿瘤药物，能通过连接头将靶标特异性抗体与高杀伤性的细胞毒物偶联起来，肿瘤细胞过度表达的抗原人类表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）、CD20、表皮生长因子受体（EGFR）等为抗体药物的靶点。研究发现，人滋养层细胞表面抗原2（trophoblast cell-surface antigen 2，Trop-2）在 TNBC 患者中具有超 90% 的高表达率，能够促进肿瘤细胞增殖和迁移，其高表达与肿瘤患者高复发率和低生存率密切相关。 戈沙妥珠单抗是一种抗 Trop-2的 ADC，由靶向 Trop-2的人源化免疫球蛋白 G1抗体与化疗药物伊立替康的代谢活性产物 SN-38 偶合而成，能靶向 Trop-2，将高浓度的 SN-38 传递进入肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤效应。 美国FDA与我国国家药品监督管理局（NMPA）相继于2020年4月与2022年6月批准戈沙妥珠单抗用于晚期TNBC的二线及以上治疗，标志着TNBC治疗进人ADC治疗新时代。 此外，ADC还可为PD-L1抑制剂发挥抗肿瘤活性创造更有利的TME，二者联合具有协同抗肿瘤活性。 ICI联合放疗 放疗可以使肿瘤细胞 DNA 双链断裂，从而杀灭肿瘤细胞。此外，放疗可以促使T细胞的启动和活化进而提高免疫治疗效果，提示二者联合具有协同作用。 结语 与 HER-2阳性及HR阳性乳腺癌患者相比，TNBC缺少有效的治疗靶点。对肿瘤微环境的挖掘发现TNBC可能具有较高的免疫原性，随着临床研究的开展，ICIs 也为 TNBC患者提供了新的治疗策略。 在 PD-L1 阳性的 mTNBC 患者中，ICIs 联合化疗提高了患者的 PFS，使患者获益。ICIs 与PARP抑制剂、抗血管生成抑制剂及MAPK抑制剂等新的药物组合也为 mTNBC 提供了潜在的治疗选择。而更细的分子分型也为更精准的治疗提供依据。 期待未来能有更多的靶向、免疫治疗以及不同药物组合在TNBC中的应用，与TNBC患者共奋斗，为人类健康事业添砖加瓦！