精准医疗时代，基因检测为前列腺癌诊疗带来了哪些新思路？

发布日期：2025-02-12浏览次数：

前列腺癌（prostate cancer，PCa）已成为最常见的男性恶性肿瘤之一，据统计，全球每年新增前列腺癌患者约140万，其中死亡患者约37万。前列腺癌患者的临床表现和疾病预后具有个体差异，低危患者病程缓慢，死亡风险较低，而中高危患者预后较差，死亡风险较高。目前研究表明，前列腺癌的临床表现与基因突变相关。 前列腺癌的发展示意图：癌症的发病和进展阶段是由分子过程、基因和信号通路表明的，这些在癌症的不同阶段是重要的 前列腺癌基因突变 前列腺癌具有复杂的遗传异质性，单个患者的多个前列腺癌癌灶，以及不同患者间的前列腺癌均存在不同的基因改变方式，包括基因融合、基因突变、染色体结构改变等。 PCa 相关基因在 PCa 的诊断、治疗、预后的作用 高通量测序技术可将前列腺癌划分为一系列具有相关临床意义的分子亚型。癌症基因组图谱（the canceR genome atlas，TCGA）项目纳入333例原发性前列腺癌样本进行测序分析，根据疾病存在的特定基因融合或致癌驱动突变特点，将其中74%的样本划分为7个分子亚型，包括ERG（46%）、SPOP（11%）、FOXA1（3%）、IDH1（1%）、ETV1（8%）、ETV4（4%）和FLI1（1%），与转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）比较两者在基因突变亚型方面存在相似性，但原发性前列腺癌基因突变负荷和拷贝数改变明显升高，ARPTEN、TP53等基因突变频率也显著增加，而在转移性去势敏感性前列腺癌中，AR和TP53基因的高表达往往预示不良的临床结局。因此前列腺癌基因突变的差异与临床表现相关。 哪些前列腺癌患者能从基因检测中受益？ 不同病情和治疗阶段的前列腺癌患者的基因突变特征各异，基于前列腺癌临床实践及药物研发现状，推荐基于“提供遗传咨询”和“制定治疗决策”为目的的NGS基因突变检测。 一、提供遗传咨询： 评估是否适宜进行基因检测需要结合前列腺癌患者的家族史、临床及病理学特征。其中家族史需要考虑： ①是否有兄弟、父亲或其他家族成员在60岁前诊断为前列腺癌或因前列腺癌死亡； ②是否在同系家属中具有3名及以上包括胆管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肾癌、黑色素瘤、小肠癌及尿路上皮癌的患者，特别是其确诊年龄≤50岁； ③患者个人是否有男性乳腺癌或胰腺癌病史； ④是否已知家族携带相关胚系致病基因突变。 《NCCN指南》显示，BRCA1/2基因有害突变的携带者在65岁之前罹患前列腺癌的风险增加，特别是BRCA2胚系突变患者有更高的早发前列腺癌和前列腺癌死亡风险。因此，《中国前列腺癌患者基因检测专家共识（2020年版）》推荐BRCA1/2胚系突变的携带者从40岁起每年行基于前列腺特异性抗原（PSA）的前列腺癌筛查。 对于初诊未进行风险评估、极低风险至中风险的前列腺癌患者，其家族史的获得及遗传咨询是检测前的必要步骤：对于具有明确相关家族史、已知家族成员携带胚系致病基因突变的上述风险级别患者，推荐进行DNA损伤修复相关基因（特别是BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的胚系变异检测；对于家族史不详的上述风险级别患者，需要结合临床特征进行遗传咨询后综合判断是否有必要进行相关检测。 对于高风险、极高风险、局部进展及转移性前列腺癌患者，推荐进行DNA修复基因（特别是BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的胚系变异检测。 另外，前列腺导管内癌（IDC-P）和前列腺导管腺癌（DAP）是前列腺癌中具有独特病理学特征的亚型。DAP发生率较低，仅占全部前列腺癌患者的1%；而IDC-P在不同的样本类型、风险及临床分期前列腺癌患者中所占比例不同：在低风险、中风险、高风险及转移复发前列腺癌中，IDC-P的比例分别为2.1%、23.1%、36.7%及56.0%。与腺癌患者相比，IDC-P和DAP患者基因组不稳定性、错配修复基因及同源重组修复（HRR）基因（特别是BRCA2基因突变）比例更高。IDC-P和DAP患者预后较差，对具有该病理学特征的前列腺癌患者，不论是否存在明确的肿瘤家族史均推荐进行胚系基因检测。 二、制定治疗决策： 对于所有mCRPC患者，推荐进行至少包含HRR基因胚系及体系变异的检测，并可以考虑行微卫星不稳定性（MSI）和DNA错配修复缺陷（dMMR）检测。如肿瘤组织检测已发现与肿瘤发病风险相关基因突变而缺乏胚系变异验证的前列腺癌患者，建议遗传咨询后再考虑是否进行检测。 前列腺癌基因靶向治疗现状 当受到内源性或外源性损伤后，机体会启动DNA 损伤修复，而 DDR 基因功能缺失可能会促进肿瘤的发生与发展。DDR 主要分为 DNA 双链损伤修复、碱基切除修复、核苷酸切除修复、错配修复（MMR） 等途径，其中HRD基因与dMMR基因为目前PCa基因检测 Panel 的重点检测对象。 HRD 基因主要包括BRCA1/2、ATM、CHEK1/2、BRAD1、BRIP1、FANCD2、FANCL、GEN1、MRE11A、NBN、POLE、RAD51B/C/D、RAD54L 等基因。不同突变基因对肿瘤的生化表达、相应特征产生不同的影响从而影响整个疾病病程。尤其BRCA 基因的胚系突变会增加患者的 PCa 患病风险，并导致肿瘤侵袭性增加以及患者预后变差。 奥拉帕尼（OlapaRib）为PARP抑制剂，可治疗携带 BRCA 1/2 突变的 PCa 患者。研究表明，对携带BRCA1/2 或 ATM 基因突变的mCRPC 患者使用奥拉帕尼治疗与恩扎卢胺或阿比特龙治疗相比，总生存期有显著改善。同样，在携带其余 HRD 的 mCRPC 患者中也发现，与对照组11.5个月的总生存期相比，奥拉帕尼能增加患者的总生存期到14.1个月。因此，美国食品药品监督管理局批准了卢卡帕尼治疗携带 BRCA 突变的 mCRPC 以及奥拉帕尼治疗携带有害 HRD 的 mCRPC。 此外，铂类化疗和 PembRolizumab 等对携带 BRCA 突变的PCa 患者也有明确的疗效。除了 BRCA 基因，其余 DDR 基因突变也影响着PCa 细胞的生长增殖及转移。 参考文献： [1]Sekhoacha M， Riet K， Motloung P， Gumenku L， Adegoke A， Mashele S. PRostate CanceR Review： Genetics， Diagnosis， TReatment Options， and AlteRnative AppRoaches. Molecules. 2022 Sep 5；27（17）：5730. doi： 10.3390/molecules27175730. PMID： 36080493； PMCID： PMC9457814. [2]朱耀. 中国前列腺癌患者基因检测专家共识（2020年版） [J]. 中国癌症杂志， 2020， 30 （07）： 551-560. DOI：10.19401/j.cnki.1007-3639.2020.07.011. [3]Lu B， Liu Y， Yao Y， Yang T， Zhang H， Yang X， Huang R， Zhou W， Pan X， Cui X. Advances in sequencing and omics studies in pRostate canceR： unveiling moleculaR pathogenesis and clinical applications. FRont Oncol. 2024 May 10；14：1355551. doi： 10.3389/fonc.2024.1355551. PMID： 38800374； PMCID： PMC11116611. [4]李晋，曹德宏，魏强，等. 前列腺癌基因诊疗的研究进展 [J]. 中华男科学杂志， 2022， 28 （08）： 715-721. DOI：10.13263/j.cnki.nja.2022.08.008. [5]冯天玺，朱赫，杨晓剑. 前列腺癌相关基因的研究进展 [J]. 检验医学与临床， 2023， 20 （21）： 3214-3220. [6]吴礼益，严维刚. 前列腺癌体系突变及治疗研究进展 [J]. 协和医学杂志， 2023， 14 （04）： 839-843.