循环肿瘤DNA（ctDNA）：一管血，让爱“捉迷藏”的肝细胞癌无处可藏！

发布日期：2025-03-26浏览次数：

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是威胁全世界人类健康的疾病之一，2020年我国新发HCC患者41.0万例，死亡39.1万例。由于HCC的早期症状不典型，超过60%的 HCC患者确诊时已经发展到中晚期，5年生存率不足 16%。因此，寻找方便、准确、无创、易普及的方法进行早期HCC筛查和动态监测治疗效果具有重要的临床和社会意义。 目前，HCC的诊断主要依靠血清甲胎蛋白（AFP）、异常凝血酶原、超声检查、增强 CT、MRI、超声造影以及组织病理活检等，但检测敏感性低且为有创性检查。此外，HCC 的分子发病机制具有高度异质性和复杂性，单次活检提供的信息往往不能反映这种异质性。而循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）作为一种新的生物标志物，无创且能提供动态的、丰富的肿瘤相关分子信息，可在HCC的早期诊断、治疗效果判定和预后评估中发挥重要作用。 循环DNA：患者体内的肿瘤“无创监视器” 液体活检检测中的肿瘤特异性循环游离 DNA（cfDNA）或 ctDNA 是在血浆或血清中循环的小DNA 片段，其肿瘤推断部分的可能起源是循环肿瘤细胞的溶解或 DNA 从肿瘤细胞的释放，是推进癌症管理的一种新型有前途的生物标志物，包括早期诊断、筛查、预后、可操作靶点的识别和连续肿瘤监测，确定 cfDNA/ctDNA 片段大小及其分布可以在肿瘤学中提供重要的诊断，例如肿瘤异质性，肿瘤快速发展，对治疗和治疗的反应，包括免疫疗法以及癌症转移的机制，可以提供与细胞病理状况相关的基本信息。 用于液体活检的外周血中检测到的分子 cfDNA/ctDNA 相关基因包括MAPK/RAS 通路、p53信号通路和 Wnt-β 连环蛋白通路。研究结果显示：ctDNA携带的特异性基因突变和表观遗传改变可反映肿瘤的基因组特征，例如 TP53、CTNNB1 和 TERT 等关键基因突变与肝细胞癌的进展和预后密切相关。 研究发现，cfDNA/ctDNA 在检测匹配的 HCC组织中的突变方面具有高特异性，但敏感性低；PD-L1和VEGF抗体的联合免疫治疗已成为不可切除 HCC 患者的标准治疗方法，治疗前 cfDNA/ctDNA 分析可能有助于预测接受抗PD-L1/VEGF 治疗的不可切除 HCC 患者的治疗结果；cfDNA/ctDNA 在晚期 HCC 患者中具有预测治疗反应价值，可改善个体化治疗，并可能更早地识别治疗反应者；治疗前 cfDNA/ctDNA 浓度和cfDNA/ctDNA 中的全基因组拷贝数变异是预测接受一线治疗索拉非尼的晚期 HCC 患者预后的潜在生物标志物，也可能被用作 HCC 患者的潜在预后生物标志物。 ctDNA在HCC患者管理中的临床应用 ctDNA——治疗反应的动态监测 ctDNA在肝细胞癌治疗效果评估中展现出显著优势，目前可通过实时监测ctDNA水平和基因突变特征，实现对不同治疗方式疗效的精准评估。作为一种无创监测手段，ctDNA能够动态反映肿瘤负荷变化，其水平动态与治疗反应密切相关。 在手术治疗方面，已有研究结果显示：术后肿瘤甲基化评分的显著降低常预示着较好的治疗效果，且ctDNA在早期复发检测中的灵敏度优于AFP。术后ctDNA的持续监测可及时发现微小残留病灶，为临床干预提供宝贵的时间窗口。在肝移植患者中，长期监测ctDNA水平可用于预测移植后复发风险，并为免疫抑制方案的调整提供重要依据。 在系统治疗方面，ctDNA监测可为评估治疗反应提供分子水平依据。研究结果显示：ctDNA 中PI3K/MTOR和WNT信号通路突变可用于预测患者对酪氨酸激酶抑制剂的反应，其中 PI3K/MTOR 通路的突变与酪氨酸激酶抑制剂耐药性显著相关。 在局部治疗监测中，ctDNA同样显示出独特价值。研究结果显示：接受TACE治疗后，ctDNA水平快速下降常提示良好的治疗反应，而治疗后ctDNA水平持续升高则提示可能存在治疗抵抗，需要及时调整治疗策略。对于接受放射治疗的患者，ctDNA动态监测能够及早识别放射治疗的敏感性，为个体化放疗方案的制订提供依据。 ctDNA——预后评估与复发监测 ctDNA作为一种预测性生物标志物，在肝细胞癌的预后评估和复发监测中发挥关键作用。研究结果显示：治疗后ctDNA突变图谱的动态变化能够准确预测肿瘤复发和进展风险，为早期干预提供重要依据。 基于高通量测序技术的 ctDNA 分析可有效追踪关键基因（TP53、TERT等）突变及 DNA甲基化状态（RASSF1A、SEPT9等）变化，从而评估微小残留病灶和复发风险。术后 ctDNA 肿瘤突变负荷水平升高与较高的复发率和较差的无复发生存时间显著相关，其预测能力优于传统的AFP标志物。 ctDNA——个体化医疗的深化应用 ctDNA 分析在推动肝细胞癌个体化治疗中具有独特价值。全基因组测序研究结果显示：ctDNA监测对肝细胞癌术后复发预警和疾病进展评估具有重要意义，尤其在制订个体化治疗方案方面发挥着不可替代的作用。 已有的研究结果显示：体细胞cfDNA突变数量与总生存时间呈显著负相关，可作为预后评估的有力指标。监测 ctDNA 中特定变异（如 MLH1）有助于及时调整治疗方案，包括更换靶向药物或强化免疫治疗策略，从而提高肝细胞癌患者的生存率。对于 HBV 携带者，通过分析肿瘤特异性突变和病毒整合位点，可实现高危患者的精准分层和个体化治疗方案的制订。在缺乏肿瘤组织样本的复杂病例中，腹水ctDNA分析能够识别关键基因突变，为晚期或复发性肝细胞癌患者个体化精准治疗决策提供重要依据。 参考文献： [1]赫明达,杨钰泽,王明达,等. 循环肿瘤DNA在肝细胞癌精准医疗全程中的应用策略.中华消化外科杂志,2025，24(01) : 86-92. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20241224-00578 [2]万菲, 任勇军,原发性肝细胞癌肿瘤标志物研究进展.中华消化病与影像杂志（电子版）,2024，14(01) : 77-81. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-2015.2024.01.014 [3]Bardol T, Pageaux GP, Assenat E, Alix-Panabières C. Circulating Tumor DNA Clinical Applications in Hepatocellular Carcinoma: Current Trends and Future Perspectives. Clin Chem. 2024 Jan 4;70(1):33-48. doi: 10.1093/clinchem/hvad168. PMID: 37962158. [4]Kopystecka A, Patryn R, Leśniewska M, Budzyńska J, Kozioł I. The Use of ctDNA in the Diagnosis and Monitoring of Hepatocellular Carcinoma-Literature Review. Int J Mol Sci. 2023 May 26;24(11):9342. doi: 10.3390/ijms24119342. PMID: 37298294; PMCID: PMC10253340. [5]黄镇,陈永顺,循环肿瘤DNA在肝细胞癌诊疗中的研究进展.国际肿瘤学杂志,2024，51(01) : 59-64. DOI: 10.3760/cma.j.cn371439-20230722-00008 [6]谢梦晓,潘世扬,基因测序技术发展及其在肿瘤液体活检中的应用与挑战.中华检验医学杂志,2024，47(11) : 1231-1236. DOI: 10.3760/cma.j.cn114452-20240912-00510