【一文讲清】“子宫内膜癌分子分型”到底在分什么？

发布日期：2024-07-31浏览次数：

在临床上，我们常会看到以不同角度对同种肿瘤进行分类，以方便临床治疗策略的制定与管理：如以肿瘤发生的上皮细胞而命名的鳞癌、腺癌、尿路上皮癌；以肿瘤分化程度、级别高低而分类的高、中、低分化肿瘤等。而这些同一癌种不同分型的肿瘤不仅形态各异，其恶性程度、预后好坏、治疗策略也不尽相同。如同样发生于肺部的鳞癌和小细胞癌，其总体五年生存率可以相差3倍以上！ 对癌症的分型是疾病管理的第一步，也是制定后续治疗方案的关键一步。根据这份最新发布的《子宫内膜癌分子分型临床应用中国专家共识（2024年版）》，就让我们一起来了解一下对于妇科肿瘤中发病率仅次于宫颈癌的子宫内膜癌是如何分型的。 我国子宫内膜癌（EC）现状 子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）是常见的女性生殖道恶性肿瘤，我国EC 的发病率呈上升且有年轻化趋势。2022年估计我国新增病例84 520例，死亡病例17 543例。90%以上的子宫内膜癌患者发病年龄超过50岁，中位诊断年龄为63岁；4%的患者诊断时小于40岁，部分患者有保留生育功能的意愿。80%的子宫内膜癌患者诊断时为早期，肿瘤局限在子宫体内，其5年生存率大于95%，如有局部扩散或远处转移，则5年生存率分别降至68%或17%。 其发病的风险因素包括高体重指数（body mass index，BMI）、糖尿病、代谢综合征、雌激素治疗、不孕、初潮早、绝经晚、林奇综合征、Cowden综合征、聚合酶校正相关息肉综合征（polymerase proofreading- associated polyposis，PPAP）等。 子宫内膜癌（EC）分型的历史嬗变 1983年Bokhman依据临床病理学特征和预后将子宫内膜癌分为两种类型：Ⅰ型为雌激素依赖型，与肥胖、高血脂、雌激素水平升高相关，包含1~2级的子宫内膜样癌，发现时多为早期，通常预后较好；Ⅱ型为非雌激素依赖型，包含3级的子宫内膜样癌和非子宫内膜样肿瘤(如浆液性癌和透明细胞癌)，发现时偏晚期，预后较差。 但Bokhman分型过于简单、Ⅰ和Ⅱ型定义标准相对模糊，重现性不好，重要区分因素(如肥胖或糖尿病、组织病理学特征)有时难以清晰定义Ⅰ和Ⅱ型；同时组织学诊断存在较大的观察者误差，例如部分高级别子宫内膜样癌与浆液性癌形态学特征相似，难以区分;且对患者复发风险分层不够精确，在指导后续治疗选择上的作用非常有限，无法有效地指导临床实践。 2013年，癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas，TCGA)多组学研究全面揭示了子宫内膜癌的分子遗传图谱，提出新的分子分型策略，依据多组学特征和预后的关联性分为4个亚型:POLE 超突变型（POLE ultramutated，POLEmut）、微卫星高度不稳定型（microsatellite instability-high，MSI-H）、低拷贝数型（copy number low，CNL）、高拷贝数型（copy number high，CNH），用于患者预后和复发风险评估。 但TCGA研究通过高通量测序进行分型，临床实现难度大，2015年，Talhouk等提出ProMisE分型方法，通过错配修复(mismatch repair，MMR)蛋白、p53蛋白和POLE基因检测进行分型(4种分子分型分别为POLE EDM、MMR-D、p53 wt和p53 abn)，与TCGA分型一致性非常高，更贴合临床实践，简单易操作，该分子分型遂逐步进入临床实践中。 2016年，Stelloo等结合ProMisE分型、CTNNBl exon3突变和临床病理学风险因子，提出TanS-PORTEC分型(favorable、intermediate和unfavorable)，对中高危患者进行精准的风险分层，分子分型开始用于指导临床辅助治疗的选择。 2020年，分子分型被纳人美国国立综合癌症网络(National ComprehensiveCancer Network，NCCN)指南和世界卫生组织( World Health Organization，WHO)女性生殖器官肿瘤分类标准(第5版)中。2021年，基于分子分型的风险评估规则被纳入欧洲妇科肿瘤协会( European Society of Gynaecological Oncology,ESGO)指南中。 2023年，国际妇产科联盟(FIGO)EC新分期也将TCGA分子分型纳入EC管理中,建议所有EC患者进行分子分型,并在FIGO分期中添加下标“m”;FIGOⅠ期和Ⅱ期中分子分型为 POLE mut者,分期调整为ⅠA期;p53abn者分期调整为ⅡC期,NSMP和 MMRd者不调整分期,但可以在原FIGO分期添加下标以便资料收集;FIGO Ⅲ期和W期病例分期不受分子分型影响,但也可以在原FIGO分期添加下标以便资料收集。FIGO 2023年分期综合了组织学及分子分型,以更准确地指导预后评估和治疗。 不过TCGA子宫内膜癌分子分型虽然已提出10余年，国内专家学者也越来越重视EC的分子分型，但其临床应用尚无统一定调，仍处于探索阶段。 我国子宫内膜癌（EC）患者主要分子特征 2024年，北京大学人民医院公布了479例EC基于NGS及免疫组织化学方法的分子分型，包括 POLE mut 型 28 例（5.85%），MMRd 型 67 例（13.99%），p53abn 型 60 例（12.53%），NSMP 型 324 例（67.64%）。由此可见，与已发表的关于高加索人群中EC分子亚型的研究结果相比，中国 EC患者中 NSMP 的比例明显更高，具有区别于欧美人群的独特情况。因此，需在各层医院依据认可的不同检测方法及手段开展分子分型检测，进一步探索更精准地适合中国 EC 患者的诊疗方案。 子宫内膜癌（EC）分子分型的推荐人群 依照《子宫内膜癌分子检测中国专家共识（2021年版）》给出的建议： (1)推荐对所有确诊的子宫内膜癌患者进行分子分型，检测样本可选择活检、刮宫或手术切除的肿瘤标本(2A类) (2)在资源有限地区，不能对所有子宫内膜癌患者进行普遍检测时，对于术后传统临床病理学评估提示不需要进行辅助治疗的患者，可考虑省略POLE基因突变检测，但仍建议进行MMR/MSI状态和p53状态检测(3类) (3)推荐结合POLE基因核酸外切酶结构域突变状态、MMR/MSI状态和p53状态进行分子分型。根据WHO女性生殖器官肿瘤分类(第5版)分为4种类型:POLE mut、MMRd、p53 abn和NSMP。 分子分型预后风险评估价值 ProMisE分型方法在低、中、高危的子宫内膜癌患者中被证实具有预后指导价值。POLE mut预后最好，MMRd/NSMP预后居中，p53 abn预后最差，这与传统临床病理学评估结果可能存在不一致的现象。Trans-PORTEC回顾性研究PORTEC-1和2中-高危子宫内膜癌，探究雌激素受体（estrogen receptor，ER）/孕激素受体（progesterone receptor，PR）表达、CTNNB1基因突变、L1CAM表达、LVSI及分子分型与复发风险的关系，依据分子分型结果对临床病理学评估的中-高危患者进一步细分，其中15%的患者被调整为高危、50%的患者被调整为低危，通过分子分型提升了早期子宫内膜癌复发风险评估的准确性。