一管血就能测出是否有肝癌？肝癌筛查能有这么简单？

发布日期：2024-09-25浏览次数：

一管血就能测出是否有肝癌？肝癌筛查能有这么简单？ 原发性肝癌主要包括肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）（占85%～90%）、肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)和混合型肝细胞癌-胆管癌（combinedhepatocellular-cholangiocarcinoma，CHC)三种。 我国是肝癌大国，全世界一半左右的肝癌发生在中国。临床数据显示，我国肝癌患者的5年生存率只有12.5%。造成这种局面的主要原因在于我国是肝病大国，有1.2亿乙型肝炎病毒携带者。大量慢性乙型或丙型病毒性肝炎及各种原因引起的肝硬化患者是原发性肝细胞癌的高危人群。虽然早期“小肝癌”经积极治疗，术后5年生存率可达65%，但在我国80%的肝癌发现的时候已经是中晚期了，错过了最佳的治疗时期。因此，针对高危人群做好HCC的早筛早诊早治疗，对提高临床治愈率和生存时间具有重要意义。 我国HCC筛诊现状 目前，我国临床上主要借助于肝脏超声检查和血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）检测进行肝癌早期筛查。超声检查是临床上最常用的肝脏影像学检查方法，但对于小于2cm肝癌的诊断敏感性仅在30%，并且经常不能区分肿块的良恶性；AFP检测是临床上最常用的肝癌筛检方法，但是灵敏度仅在40-60%左右，对早期肝癌的诊断水平更是只有30%-40%。因此，AFP检测远不能满足肝癌的早诊需求。 不过，随着分子诊断及基因检测技术的迅猛发展，可以通过检测血液循环中微量的肿瘤核酸特征来对肿瘤进行早期诊断，这一方法称之为无创液体活检技术。所谓液体活检是相对于组织活检而言，主要检测体液（以血液为主）中的肿瘤相关物质，如微小RNA（microRNA）、循环游离DNA（cfDNA）、ctDNA和游离的循环肿瘤细胞等。 液体活检不仅具有非侵入性的取样方式，可以有效降低活检的伤害，而且其灵敏度和特异性较之传统早筛方式大大提高，具有很高的准确性以及早期癌症预警意义。 液体活组织检查： ①循环细胞游离DNA（circulating cell-free DNA，cfNA）：cfDNA是细胞释放入血的游离DNA片段，大量研究证明癌症患者的cfNA中会出现肿瘤相关的变异特征，通过检测血浆中cfDNA癌症极早期标志物，可极早期预警癌症风险。 ②循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）：来源于肿瘤细胞的cfDNA被称为ctDNA，是肿瘤细胞更新、坏死、凋亡过程中向细胞外分泌释放并进入外周血的特异性肿瘤相关DNA片段，能够反应肿瘤细胞遗传学和表观遗传学信息。肝癌突变基因包括影响细胞周期（如TP53)、WNT信号（CTNNBI和AXIN1)或染色质重塑（ARIDIA和 ARID2)等。TERT启动子区变异在低级别和高级别肝脏增生性结节中经常出现，被认为是肝癌发生的早期分子事件，可作为潜在的辅助临床诊断标志物。 ctDNA 在外周血中的浓度有较大波动，在不同肿瘤中、同种肿瘤的不同患者中、同一患者不同发病和治疗阶段，均会有较大差异。在HCC全周期管理中（早期筛查、围手术期监测、分子分型、靶向用药指导、免疫治疗用药指导、疗效监测、复发监测和预后预测等），ctDNA 监测能够动态的提供肿瘤遗传学变异信息，包括点突变、插入缺失、拷贝数变异、结构变异等，以及表观遗传学变异信息，如甲基化水平变异等。因此，ctDNA检测及监测可作为个体化诊断和复发监测的手段。 《中国肝癌早筛策略专家共识》建议： 专家组建议针对我国人群肝癌早筛采用类似“金字塔”式的精准化分层筛查策略，逐层富集浓缩风险人群。 初筛： 对肝癌筛查目标人群的肝癌发生风险进行分层，从中识别出中高风险人群，即初筛。初筛采用的方法可为影像学（US)、血清标志物（AFP/DCP)、肝癌风险评估模型（aMAP等)以及cfDNA全基因组测序液体活组织检查。 医院人群可根据国家卫健委《发性肝癌诊疗规范（2019年版)》的规定，每6个月1次US+AFP常规筛查以及进一步筛查，或每6个月1次MRI加强筛查。对于有意愿充分评估肝癌发生风险的个体，可与患者充分沟通后，选择cfDNA全基因组测序等液体活组织检查完成初筛，cfDNA全基因组测序结果为低风险的筛查对象，后续推荐每6~12个月1次US+AFP常规查以及进一步筛查，检测结果为高风险的筛查对象则按极高危人群进行管理和监测。 精筛： 对于初筛的中高危人群，其肝癌或癌前病变的发生风险明显升高，因此建议对这部分人群进一步筛查以富集出极高危人群，即精筛。精筛可采用US/MRI、AFP/DCP或cfDNA全基因组测序等液体活组织检查方法。根据《原发性肝癌二级预防指南（2021年版)》，如果US发现≤2cm 结节或不典型占位性病变，则肝癌发生风险等级升为极高危；如果AFP阳性（≥20ng/ml)，或伴有DCP≥40mAU/ml或AFP-L3≥15%，则肝癌发生风险也升为极高危，如果cfDNA全基因组测序结果为高风险，则提示肝癌发生风险升级为极高危。 早诊： 根据《原发性肝癌二级预防共识（2021年版)》，极高危人群实施最严密的分层管理和监测时间间隔，推荐每3个月1次US+AFP 常规筛查，6个月1次 MRI加强筛查。对US检出≤1cm结节的患者，需观察结节大小的变化和影像学特征的改变，因此每3个月需US复查，如结节增长或结节在1~2cm且AFP>20ng/ml应启动肝癌加强筛查流程，优选采用肝胆特异性对比剂的增强 MRI以鉴别结节性质。如果影像学检查不能确定结节或病变性质者，可考虑在影像引导下行诊断性肝穿刺活组织学检查。 每一个筛查周期，需要对筛查对象进行风险评估，如果评估结果无变化，则维持原定监测方法和周期；如果风险增加，需相应提高分层等级并执行新层级的监测方案。最终通过初筛、精筛、早诊逐级浓缩的金字塔模式，提高早期肝癌检出效率。