【一文讲清】结直肠癌的分子分型及其临床指导意义

发布日期：2024-09-21浏览次数：

结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是全球常见的恶性肿瘤之一，也是一种高度异质性的肿瘤，即使具有相同的病理类型或疾病分期，治疗反应和生存状态也会展现出显著差异。正确了解CRC的分子分型，及时进行分子标记物的有效检测可实现结直肠癌在个体化方案选择、预后判断、疗效预测等方面的精准治疗。 《结直肠癌分子标志物临床检测中国专家共识》——结直肠癌分子标志物检测的适应证与时机 CRC的分子分型 与其他肿瘤分子分型一样，CRC分子分型是指根据肿瘤的分子特征，特别是基因组、转录组和表观遗传学特征，将结直肠癌分为不同的亚型。这些分子亚型可以帮助临床医生更好地理解肿瘤的生物学行为，为患者提供更为精准的治疗方案。 不同类型CRC主要分子事件 CRC的基因组分子分型最初由美国国家癌症研究所通过微卫星不稳定（MSI）状态分为MSI高频型MSI-H）、MSI低频型和微卫星稳定型（MSS）。根据DNA甲基化又可分为4 型：Clusterl（CIMP-H）、Cluster2 （CIMP-L）和2个CpG岛甲基化表型（CIMP）阴性的Cluster3、Cluster4。其中Cluster1与 MLHI 超甲基化和 BRAF V60OE 密切相关，在Cluster2 中可以观察到更高比例的 KRAS 突变。Cluster3 具有较高的 TP53 突变频率，Cluster4 则表现出低甲基化和低突变频率。 在癌症基因组图谱（the Cancer Genome Adas，TCGA）计划中，将碱基突变率>12/10（约 16%）的病例定义为高突变型，其他病例则定义为非高突变型（约84%）。高突变型以 MSI-H 为主（约77%），多伴有MLH1甲基化和CIMP，而剩余23%则具有体细胞MMR基因或POLE突变。高突变型同时富含 BRAF V600E突变，而非高突变型则富含APC和TP53突变，且主要特征为染色体不稳定性（CIN）。 Simons等则综合了 MSI、CIMP、CIN信息进行亚型分组。该研究首次描述了一组三阴性亚型，预后较差，除明显的p53低频率表达外，未观察到其余的倾向性特征。 结直肠癌各分子分型之间的相关性以及目前临床实际的病理 2015年CRC分型联盟通过综合6个独立分类系统，揭示了一组核心共识样本（占78%），并确立了4个具有显著互联性的 CRC 共识分子亚型（consensusmolecular subtype，CMS）。CMS的鉴定为结直肠癌提供了迄今为止最稳健的分类体系。 CRC 共识分子亚型（CMS）的临床指导意义 CMS1，MSI免疫型（14%）： 以高度免疫细胞浸润为特征，主要是通过与肿瘤微环境的相互作用而发挥作用，可影响结直肠癌对免疫治疗、放疗及化疗的反应，在结直肠癌的发生发展中起重要作用。结直肠癌中的肿瘤免疫细胞浸润与预后相关，主要是Th1细胞和细胞毒性T细胞。原发性结直肠癌患者的肿瘤中心有高水平记忆性 CD8 + T 细胞和记忆性CD4 + T 细胞，而在其转移病灶或复发病灶的中心则明显减少。如果在肝转移患者肿瘤组织边缘出现 CD8 + T 淋巴细胞，则提示患者化疗效果较好且生存期较长。但CMS1常伴有微卫星不稳定状态、CpG岛甲基化、BRAF突变率高及高频突变常见，复发以后生存时间短。 CMS1 涵盖了大多数 MSI肿瘤，由错配修复（MMR）缺陷导致的MSI与10%~15%的散发性结直肠癌和约90% Lynch综合症患者的发生发展相关。2017 年NCCN 指南中已经批准将 PD-1/PD -L1通路抑制剂抗PD-1抗体 nivolumad 和 pembrolizumad 作为dMMR/MSI-H转移性结直肠癌的二线或三线可选择性药物。 在结直肠癌患者中，高度微卫星不稳定（MSI-H）通常伴随BRAF基因突变。在8%~12%的结直肠癌患者中可检测出 BRAF V60OE的存在，约占结直肠癌患者 BRAF突变的90% 以上。其中，大多数 BRAF V600E（高达70%）被分类为 CMS1。有研究表明，与 BRAF V600E 野生型患者相比，BRAF V600E 突变型的结直肠癌组织高分化比例较大，好发于右半结肠，且 BRAF V600E突变型患者的无疾病生存率显著低于 BRAF V600E 野生型患者。2020 版 NCCN指南推荐达拉非尼+曲美替尼+西妥昔单抗用于RAS 野生/BRAF V600E 突变的二线及二线以后治疗。 CMS2，经典型（37%）： CMS2 表现的特征为上皮细胞的功能、染色体的不稳定性。具有较高体细胞拷贝数变化、WNT及MYC通路激活常见。 有文献报道，CMS2型结直肠癌占全部结直肠癌的40%，在65%~70%的散发性结直肠肿瘤中观察到的CIN 型结直肠癌的特征是染色体变化，通过这种途径发展的肿瘤被认为是非超突变的，通常以染色体分离缺陷为特征，这与CMS2 型结直肠癌的典型特征 Wnt/myc 信号通路（APC 基因高频突变）的激活以及频繁的 SCNA、TP53 基因突变是分不开的。在几乎所有 CIN 肿瘤中 Wnt 途径是被激活的，并且在这些肿瘤中约 80%已发现 APC 突变，似乎是结直肠肿瘤发生中最早的遗传事件。 此外，有研究显示，TP53 突变在 MSS 和 CMS2 上皮/经典亚型中最常见。TP53 突变的频率和病变分期之间的关系表明 p53 的突变形式促进了肿瘤的发展，多发生在肿瘤晚期。患有 Li-Fraumeni 综合征的患者，其特征是 TP53 种系突变，与总体人群相比，结直肠癌风险略有增加。 CMS3，代谢型（13%）： 表现为代谢通路的失常、KRAS的突变、CIN（SCNA较CMS2少）、CIMP 的水平较低、混有 MSI 状态（约30% CIN为 MSI） 。对CMS3 肿瘤的基因组进行基因富集分析发现 CMS3 型结直肠癌上皮中发现了多种代谢特征的富集，这与KRAS激活突变影响葡萄糖代谢和组织缺氧的报道是一致的。 在RAS基因家族中与人类癌症肿瘤相关的基因有三种： HRAS、KRAS和NRAS，其中KRAS对人类癌症影响最大。KRAS 突变大约发生在 40% 的原发性结直肠癌中，通常在 APC 突变后出现，且这些突变已被证明是抗 EGFR mAbs 耐药的预测因子。 CMS4，间质型（23%）： 具有较高体细胞拷贝数变化，更为重要的是，该种亚型常有上皮-间充质转化（EMT）的上调、TGF-B的激活、血管再生、间质浸润，锯齿状瘤通常进展为 CMS4，并表现出此型结直肠癌的存活率更低，且由于诊断时肿瘤常处于较晚的分期，CMS4 型结直肠癌被认为是结直肠癌中预后最差的一种。 目前越来越多的研究证明 EMT 是结直肠癌发生浸润和转移不可或缺的组成部分，可判断预后并为肿瘤治疗提供新的靶点。