『药物基因组学』助力“科学降糖”，减少糖尿病并发症！
发布日期：2024-09-19浏览次数：
糖尿病（Diabetes）是一组多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病,与遗传和自身免疫等因素有关。其特征是患者体内的血糖升高。引起高血糖的原因包括胰岛素分泌不足或受阻或者是胰岛素的生物作用受到损伤导致其作用降低，或者这两种情况同时发生。
糖尿病的危害甚大，体内长期的高血糖状态易导致患者体内的组织损伤，特别是眼、肾、神经性的慢性损害或功能障碍。迄今已成为继心血管疾病和肿瘤之后第3位威胁人们健康和生命的非传染性疾病。
糖尿病分型和治疗现状
糖尿病根据发病的机制不同被分成4种类型：1型、2型、特异型和妊娠糖尿病。其中2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)占糖尿病患者90%以上。T2DM 又称为非胰岛素依赖型糖尿病，是一种多基因遗传性疾病，其发病率与民族、地域、饮食习惯、生活方式等因素相关。
近年来,全球T2DM 发病率迅速增长。目前,虽然包括胰岛素、口服降糖药物及胰岛素增敏剂在内的一线糖尿病药物和疗法可以使血糖水平降至正常,但很难完全控制高血糖及纠正因肥胖或糖脂代谢异常导致的严重并发症。
随着精准医疗兴起,针对基因组进行个性化治疗是未来医疗发展的主要方向。基因检测可提高早期诊断率,判断疾病活动度和严重程度,预测和评估疾病进展和药物疗效,从而大大提高疾病的治疗效果和安全性,降低药物副作用,有效控制治疗成本。
降糖药副作用
糖尿病基因检测，是指通过基因芯片等方法对细胞中的DNA 分子进行检测，并分析被检测者所含糖尿病致病基因、疾病易感性基因等情况的一种技术。T2DM具有明显的遗传基础,所以相关的标记基因和其他的易感性基因在疾病的诊断、治疗和预后方面具有很大的意义。
2型糖尿病的诊断
据报道，至少有57个位于16个不同染色体上的基因和 136 个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）调节与胰岛素分泌、抵抗、 信号传导和 β 细胞功能障碍相关的途径影响了T2DM 的发病机制。
来自全基因组关联研究(genome-wide association study,CWAS)的数据确定了与空腹血糖、胰岛素分泌和敏感性相关的新基因,这些最近鉴定的基因包括电压依赖性钾离子通道基因钾电压门控通道Q样亚家族成员1(voltage-gated potassium channel subfamily member 1,KCNQ1)、葡萄糖激酶调节蛋白(glucoki-nase regulatory protein,GCKR)、褪黑素受体基因 1B(melatonin receptor 1B,MTNRlB)和Kruppel样因子14(Kruppel-like factor 14,KLF14)中的基因。
药物基因组学指导T2DM科学用药
T2DM的治疗主要通过行为干预和药物干预两个方面,且尚无根治方法。目前,治疗糖尿病的口服降糖药主要有双胍类、磺脲类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类(thiazolidinediones,TzD)、氯茴苯酸和其他胰岛素增敏剂。
不同种类降糖药作用的不同部位和机制
药物种类多样，不合理的用药,容易导致血糖控制不理想、病情反复、副作用多及存在并发症等问题,同时也造成了药物浪费。对T2DM 的药物基因组学研究发现,双胍类、噻唑烷二酮类、格列奈类、胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptidelGLP-1)受体激动剂等口服降糖药均与基因多态性相关,通过基因检测可明确患者的基因信息,针对基因对不同药物的敏感性及可能出现的不良反应,制定个体治疗方案,以提高疗效,降低副作用。
二甲双胍：
二甲双胍是目前临床应用最广泛的治疗T2DM的一线药物，具有疗效强、成本低、低血糖风险小等特点。二甲双胍药代动力学、组织摄取和清除率变异的遗传决定因素已确定（SLC22A1、SLC22A2和SLC47A）。
SLC22A1基因突变与血浆中二甲双胍和血糖水平相关。SLC22A1基因的多态性，如R61C（rs12208357）、G401S（rs34130495）、420del（rs72552763）和G465R（rs34059508）可导致二甲双胍疗效降低。
SLC22A2基因的某些单核苷酸多态性导致二甲双胍通过肾脏排泄减少，血浆中浓度增加，可能导致低血糖的发生。
SLC47A1的rs2289669 G>A 单核苷酸多态性与二甲双胍药物治疗引起的低HbA1c水平相关。在SLC47A2常见G>A（rs12943590）多态性携带者的T2DM患者中，可以看到二甲双胍的低血糖反应。
磺脲类：
磺脲类药物是治疗T2DM的第二类常用药物，可增加β细胞胰岛素释放，常用来代替二甲双胍控制血糖。细胞色素P450 2C9（CYP2C9）、转录因子7样2（TCF7L2）、IRS-1、CDK5调节亚单位相关蛋白1样1（CDKAL1）、CDKN2A/2B、钾电压门控通道亚家族Q成员1（KCNQ1）基因决定了磺脲类药物的疗效。
CYP2C9在磺脲类药物的摄取中起主要作用。
ABCC8基因的rs757110多态性在修饰ATP结合盒转运蛋白（磺脲受体/SUR-1）方面具有重要作用，与野生型纯合子相比，该区域的杂合子和纯合子患者的HbA1c下降更明显。
KCNJ11基因第一外显子的rs5219（E23K）多态性导致磺脲类药物失效。
TCF7L参与WNT信号传导，是β-catenin的受体，β-catenin是肝细胞分化起关键作用的连环蛋白。
IRS-1作为信号转导适配蛋白在胰岛素信号通路中起着重要作用，并协助葡萄糖转运。
噻唑烷二酮类：
噻唑烷二酮类（也称为“格列酮”或TZDs）是新一类治疗T2DM的降糖药。治疗的分子机制是过度激活核受体过氧化物酶体增殖物激活受体PPAR-γ。
PPAR-γ或脂联素（ADIPOQ）多态性与TZDs应答呈不稳定相关性。在PPAR-γ基因Pro12Ala多态性的T2DM患者中，TZDs在降低血糖和HbA1c水平上有较大的优势。T2DM患者AQP2 rs296766和SLC12A rs12904216多态性中，TZDs可增加水肿风险。
CYP2C8和SLCO1B1变异对TZDs药效有较大影响，是TZDs药代动力学中最重要的代谢基因。
GLP-1R激动剂：
GLP1R激动剂是一类新的降糖药物，具有低血糖率、可减少自我血糖监测、简化给药方案等优点。GLP1R中具有一个低频非同义变异A316T，该变异与空腹血糖浓度有关。与治疗反应相关的是，A316T处的降糖等位基因与预防冠心病相关。糖尿病风险基因位点CTRB1/2附近rs7202877的遗传变异与急性GLP1R激动剂输注引起的胰岛素分泌反应差异相关。
SGLT-2抑制剂：
钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂是近年来被批准用于治疗T2DM的一类降血糖药物。SGLT2抑制剂可减少肾小管葡萄糖重吸收，从而降低血液中的葡萄糖浓度。
UGT1A9基因编码UDP葡萄糖醛酸基转移酶。葡萄糖醛酸基转移酶是葡萄糖醛酸化途径中的一种酶，可将激素、类固醇和药物等亲脂性分子转化为可溶和可排泄的代谢物。某些SGLT-2抑制剂（如卡格列氟嗪）可被UGT酶葡糖醛酸化，因此编码这些药物代谢酶的基因多态性可能影响其反应。
SLC5A2基因可编码钠-葡萄糖共转运蛋白家族成员。编码蛋白是参与肾脏葡萄糖再摄取的主要协同转运蛋白。SGLT2中的某些基因失活突变与家族性肾性糖尿病有关，其特征是肾小管对葡萄糖的重吸收显著减少，导致肾葡萄糖排泄升高。
