靶免联合：肾癌治疗新方向

发布日期：2024-11-27浏览次数：

靶免联合：肾癌治疗新方向 肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma， RCC）是一种起源于肾小管上皮细胞的恶性肿瘤，占所有肾癌的90%，是泌尿系统中最致命的肿瘤之一。据估计，2022 年我国肾癌新发病例约为 77 410例，死亡病例约为46 345例。 根据病理特征，肾细胞癌主要分为肾透明细胞癌、乳头状癌以及嫌色细胞癌等，其中透明细胞肾细胞癌（Clear Cell Renal Cell Carcinoma，ccRCC）占比约75%，是最具侵袭性的类型。局部早期RCC可通过手术治疗，但局部进展性肾癌及转移性肾癌因肿瘤进展、扩散及转移，无法手术根除，且传统放化疗效果差，常预后不佳，极大程度威胁患者生存。 近年来，从细胞因子、白介素-2和干扰素α、酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinase inhibitor，TKI）类抗血管生成药物到mTOR抑制剂等，晚期RCC的治疗模式已发生了巨大变化。自2015年免疫检查点抑制剂（immune checkpoininhibitor，ICI）问世以来，ICI与TKI的联合治疗（简称靶免联合方案）已进一步改变晚期RCC的治疗格局。 早期免疫治疗方法 晚期肾细胞癌的治疗以IL-2和干扰素α（IFN-α）为主，IFN-α是早期免疫治疗的主要药物，高剂量IL-2对少数晚期肾细胞癌患者有一定的疗效。然而，高剂量IL-2可出现心血管毒性，增加患者血管通透性增加患者发生不良反应死亡的风险。因此，不是所有患者适用免疫细胞因子治疗。随着癌症基因组图谱研究的进展分子靶向治疗，特别是酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已取代细胞因子治疗，并被广泛用于一线或二线治疗。但TKI单药治疗5年生存率不足20%，因此我们需要更多的治疗探索来打破这个困境。 免疫治疗相关预后新标志物 目前国际上以肾细胞癌的疾病分类风险为临床指标，用于指导治疗和预后判断。国内外指南多使用国际转移性肾细胞癌数据库联盟（International mRCC Database Consortium，IMDC）标准来进行肾癌患者的预后风险分层。随着基于精准医疗的诊疗技术的发展，根据血管生成、免疫通路、细胞周期、细胞增殖等相关分子建立的评估疗效和预后的分子学分型，以及根据PD-L1表达和肿瘤突变负荷等为免疫治疗指标的分子标志物也越来越多地用于临床诊疗实践中。 免疫治疗的临床试验表明，肾细胞癌患者有较高的程序性死亡受体配体1（PD-L1）表达。肿瘤微环境的成分[如细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）、浸润性T细胞和T细胞受体等］可能是肾细胞癌患者治疗的预测因子，相关指标联合的诊断效能较高。 相关研究表明，原发灶肿瘤小于中位值（72.1 mm）、单个靶病灶的人群，靶免联合的总生存时间（overall survival，0S）获益与TKI单药一致，提示原发肿瘤体积较小、转移灶数量少的低肿瘤负荷患者仍可考虑起始采用TKI单药（舒尼替尼、培唑帕尼）治疗。此外，肺转移灶血供丰富，TKI单药缩瘤和改善无进展生存时间（prgression-freesurvival，PFs）的疗效显著。IMDC研究则证实胸膜/脑/肝/骨转移的患者总生存预后显著较差，提示在原有风险分层基础上加入转移部位或可更好地预测患者生存，且对于伴肝、骨或脑转移的RCC患者，可能更需要一线靶免联合探索治疗。 因此，对于低肿瘤负荷、肺转移的患者，可考虑TKI单药进行全身系统性治疗；对于肉瘤样变、高肿瘤负荷肝/骨脑转移的患者，可考虑靶免联合治疗。 免疫检查点抑制剂（ICI） ICI 的理论基础是免疫系统与血管生成系统相互作用可以提高抗肿瘤活性。最新进展发现通过阻断细胞程序性死亡受体 1（PD-1）、PD-L1或 CTLA-4，可上调免疫反应。在肿瘤微环境中，PD-1 抑制剂阻断肿瘤细胞和细胞毒性 T 细胞的PD-1和PD-L1之间的抑制信号传递。CTLA-4抑制剂作用于抗原呈递细胞和T细胞，增强免疫细胞的渗透，CTLA-4可调节炎症浸润，抑制CTLA-4可增强肿瘤炎症反应。 与IFN-α和IL-2不同，ICI 具有较高的安全性和有效性，包括纳武利尤单抗（Nivolumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和阿替利珠单抗（Atezolizumab）等，在多项临床试验（如CheckMate 025、CheckMate 214及KEYNOTE-426）中表现出良好的疗效和安全性。 最近，根据美国临床肿瘤学会（ASCO）指南建议将 VEGF 靶向药物与 ICI 联合使用。ICI作为一种新型药物，可有效延长晚期肾癌患者总生存时间。ICI在生理上调节免疫反应，通过 T 细胞刺激信号维持体内平衡，这些信号有助于保护机体组织免受免疫系统过度活跃产生的影响，ICI 已显示出巨大的肿瘤治疗效益，并改变了肾细胞癌的治疗策略。 舒尼替尼和帕佐帕尼是晚期肾细胞癌常用的一线药物。近来与ICI联合的发展改变其治疗模式，特别是对中风险或低风险患者。相关研究如：帕博利珠单抗+阿昔替尼（Keynote-426）、卡博替尼+纳武利尤单抗（Checkmate 9ER）和仑伐替尼+帕博利珠单抗（CLEAR）均证实靶免联合治疗与舒尼替尼单药相比可显著改善RCC患者的OS（靶免均未到达，舒尼替尼29.5个月~未到达）、PFS（15.4~23.9个月，8.3~11.1个月）和ORR（55%~71%，28%~40%）。相关研究 PrPAXI也显示，帕博利珠单抗+阿昔替尼治疗的转移性肾癌患者6个月和12个月生存率高达90%和74%，PFS率则分别为77%和60%。 我国卫生健康委员会《肾细胞癌诊疗指南（2022 年版）》及《晚期肾透明细胞癌一线靶向治疗的优化选择中国专家共识（2022）》建议，TKI单药治疗对仅IMDC标准评估下具有 1 个危险因素的中危人群仍有价值。靶免联合方案获益主要集中在 2 个危险因素亚组，可作为优选推荐，推荐方案包括帕博利珠单抗+阿昔替尼、纳武利尤单抗+卡博替尼、帕博利珠单抗+仑伐替尼和纳武利尤单抗+伊匹木单抗（均为 1 类推荐）。 目前国际上对于高危患者优先推荐阿昔替尼+帕博利珠单抗、卡博替尼+纳武利尤单抗、仑伐替尼+帕博利珠单抗、伊匹木单抗+纳武利尤单抗双免治疗（均为Ⅰ类推荐），也可选择卡博替尼单药治疗。 NCCN指南2024. V1-肾癌：对于肾透明细胞癌一线治疗的Ⅰ类推荐均为靶免联合方案 此外，随着 RENOTORCH 研究结果的公布，国内指南目前也将阿昔替尼+特瑞普利单抗列入了Ⅱ级推荐。