【林奇综合征】易感肿瘤只有“结直肠癌”？早筛早诊早治是关键！

发布日期：2024-11-30浏览次数：

林奇综合征（Lynch syndrome，LS），以前也被称为遗传性非息肉病性结直肠癌，是一种常染色体显性遗传性肿瘤，由错配修复基因（mismatch repair，MMR）的胚系突变引起。结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是林奇综合征患者最常见的首发肿瘤，发病率约60%~80%。相对于散发性结直肠癌，林奇综合征相关结直肠癌发病年龄较早，肿瘤进展较快，合并肠内外肿瘤较多（如子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌等），好发于近端结肠。 林奇综合征相关结直肠癌（LS-CRC）发病机制 LS在所有CRC中约占3%~5%，错配修复基因（MMR）胚系突变是它的主要特征。 错配修复（MMR）系统确保DNA复制的准确性，通过检测并修复碱基错配和短插入-删除环来维持基因组的稳定性。当这些MMR基因发生胚系突变时（如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 以及 EPCAM 的胚系缺失），会导致编码的蛋白质功能丧失，进而使得DNA复制过程中产生的错误无法得到有效修复，基因组的微卫星区域易出现碱基错配、序列插入或缺失等错误，最终累积形成微卫星不稳定性（MSI）。高度微卫星不稳定（MSI-H）是林奇综合征相关结直肠癌的重要分子标志。 林奇综合征相关结直肠癌（LS-CRC）的临床特征 LS-CRC的病理表现多为黏液性低分化髓样细胞、绒毛成分和淋巴细胞浸润。不同于散发性结直肠癌和家族性腺瘤性息肉病，林奇综合征病理中还存在印戒细胞。虽然林奇综合征发病更早且进展更快，但国内外均有报道，其整体预后比散发性结直肠癌好。该现象可能与MSI-H分型在Ⅱ期及以上结直肠癌中所占比例较少有关；也有研究者认为肿瘤浸润性淋巴细胞较多可能是林奇综合征预后更好的原因。 林奇综合征相关转移性结直肠癌（LS-MCRC）与MMR基因突变 LS相关性癌症的发生风险因突变的MMR基因而异。 一项国际性多中心的观察性研究报告显示，MLH1和MSH2基因疑似致病性或致病性突变（LP/P）携带者在25岁时可检测到LS相关癌症，而在MSH6和PMS2 LP/P携带者中，40岁左右才发现癌症。MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2 基因LP/P突变携带者在70岁时的肠癌累积发病率分别为46%、35%、20%和10%。该小组的另一项研究报告MLH1、MSH2和MSH6基因突变携带者在75岁时的肠癌累积发病率分别为 46%、43% 和 15%。 一项分析了因肠癌接受节段性结肠切除术的110例患者资料的回顾性研究显示，整个队列的MCRC发生率为20%（22例），累积发病率在5年时和10年时分别为 7%（95% CI：3%~15%）和 12%（95% CI：6%~23%）。其中MLH1和MSH2基因突变患者的10年累积发病率分别为23%（95% CI：10%~49%）和10%（95% CI：3%~29%），而在同期的 MSH6 和PMS2突变患者中未观察到MCRC。另一项LS相关性报告与上统计结果相似： MCRC的总体发生率为22%，10年累及癌变风险为16%，其队列中MSH6和PMS2突变患者也极少。 这些观察结果证明不同的MMR基因突变与癌变表达模式、MCRC的发病率差异呈显著性相关，其中MSH6和PMS2突变携带者的异时性癌变的发生风险较低。 林奇综合征相关结直肠癌（LS-CRC）的早筛早诊 林奇综合征的结直肠癌发病年龄较散发性结直肠癌更为提前，因此应重视其监控与预防。目前，林奇综合征的临床筛查与诊断以结合家族史，检测MMR蛋白和微卫星稳定程度为主。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南从2015年就开始推荐对所有初诊结直肠癌患者进行MSI和MMR的普查。 中国临床肿瘤学会（CSCO）《结直肠癌诊疗指南2024》与《遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识》均建议： Lynch 综合征遗传突变携带者： ①MLH1/MSH2突变者从 20~25岁开始，每 1~2年行肠镜检查；MSH6/PMS2突变者从25~30岁开始，每1~2年行肠镜检查。若家族中有结直肠癌初次发作年龄<25 岁的亲属，则筛查应再提前 2~5年。 ②建议从 30~35岁开始，每 1~2年行胃+十二指肠镜检。 ③女性突变携带者的子宫内膜癌（60%）及卵巢癌（24%）风险也较高，对于无生育计划的女性，可结合本人意愿考虑预防性子宫和双附件预防性切除术。对于无预防性切除意向或有生育需求的女性，建议每 1~2 年行子宫内膜活检或其他妇科监控检查。 《CSCO结直肠癌诊疗指南2024》：林奇综合征的筛检方案 局晚期或转移性MCRC的系统性治疗 自2015年帕博丽珠单抗被首次报告成功应用于晚期 dMMR 实体瘤的治疗，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治疗在这类患者包括 LS晚期患者上的应用，得到越来越多的尝试。 《CSCO结直肠癌诊疗指南2024》：MSI-H/dMMR晚期CRC的姑息治疗方案推荐 KEYNOTE-177 试验结果、 CheckMate 142试验的近、远期生存数据、恩沃利单抗的临床试验结果等，均支持在确诊的局晚期或转移性MCRC 患者的一线和后线治疗中，首选进行 ICIs治疗。 在临床实践中，对于局晚期或转移性LS相关性结直肠癌患者，当T4b结直肠肿瘤巨大或淋巴结融合成团、手术切除困难的，或是肿瘤部位特殊如为疑似侵犯十二指肠的右半结肠癌，或是位于中低位直肠、若行根治性手术可能代价巨大或肛门括约肌功能无法保留的患者，均有ICIs治疗成功的报道。 结语 林奇综合征是最常见的遗传性肿瘤之一。当下，由于分子诊断技术的普及和对林奇综合征的认知提升，其检出率逐年升高。对于LS患者，终生医疗照护的理念是非常重要的，除了积极临床治疗、复发预防和长期随访外，对LS-MCRC的内镜监测和预防性措施也至关重要。 随着传统的放化疗联合方案的改进，以及新近的ICIs治疗对MSI-H/dMMR结直肠癌的确切疗效，确实可使部分患者获得了非手术治疗甚至去放化疗的可能，进而获得更高的生活质量。