是肝癌还是胆管癌？靶向治疗时代，五年生存率仅为9%的『肝内胆管癌』应该怎么治？

发布日期：2024-12-04浏览次数：

肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是起源自肝内胆管上皮细胞的一种原发性肝癌，占原发性肝癌的10%～15%，约占胆管癌的 20%。虽然分类上将其归属于肝癌亚型，但其发病机制、生物学行为、治疗方法以及预后等与肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）差异较大。 ICC发病隐匿，早期临床症状不明显，且病情进展迅速，恶性程度高，预后往往很差。根据美国国家卫生统计中心数据库的数据，ICC 的 5年总体生存率仅 9% 左右。R0切除是唯一有可能根治 ICC 的治疗方法，但只有约35%的患者能被早期诊断，且5年生存率约为 30%，术后5年复发率高达 60%～70%。因此ICC的术后辅助治疗备受关注，而如何早期诊断并提供更有效的临床诊疗方案也成为ICC治疗面临的挑战。 ICC的治疗 ICC基因组学：基因突变与肿瘤发生发展 基因组学可以从基因组成、结构、存在方式、表达调控模式、基因功能及相互作用等方面研究个体部分或所有基因之间的相互关系及他们对肿瘤发生发展的影响。基于测序技术与生物信息技术的发展，ICC基因组学可识别肿瘤相关的异常驱动基因及关键信号通路。 研究表明，8%~12%的 ICC 中存在致病或可能有害的种系突变，常见的种系突变基因包括 BRCA1/2、Wmt 经典信号通路中的拮抗基因 APC、介导去泛素化的抑癌基因 BAP1 以及与错配修复机制相关的基因 MLH1 和 MSH2 等。 此外，ICC 基因组学还鉴定了与 ICC 相关的体细胞突变，包括：IDH1/2、ARID1A、TP53、BAP1 和 PBRM1 的失活突变，KRAS、BRAF、NRAS、RASA1、TERT 和 NF1 的激活突变，FCFR2 融合，CDKN2A/B 缺失：ERBB2 、EGFR 、c-MET、FGF19、CKD6 和 CCND1 的高水平扩增以及相关拷贝数的变异，包括拷贝数增加（1q、6q、7p、11q和 12q）和拷贝数缺失（3p、6q、8p、9p、10q、12p、12q、13q、14q、16q、19p 和 21q） 。 ICC靶向治疗：精准杀伤基因突变的癌细胞 目前晚期ICC主要的一线治疗方案吉西他滨+顺铂化疗方案,但生存获益有限,mOS少于1年,且二线治疗方案选择有限。随着二代测序技术的发展及精准治疗理念的普及，基于基因组学临床应用的基因靶向治疗应运而生，其作用机制是通过药物结合于相应靶点，抑制肿瘤生长过程中信号传导通路的相关分子，从而诱导肿瘤细胞的凋亡。其中针对 FGFR2 和 IDH1 靶点已具备较为成熟的治疗策略。 FGFR抑制剂 成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）包括五种，其中FGFR1～4存在酪氨酸激酶结构，其相关信号在调节血管生成、分化、细胞存活和细胞增殖中起着至关重要的作用。值得注意的是，在胆道肿瘤中FGFR2的融合和重排几乎只见于ICC，并且受体的各种亚型中FGFR2的突变率最突出。 FGFR2 基因变异在 ICC 中的发生率为 11%~45%，与东方人群比较，西方人群中FGFR2 基因变异发生率更高。FGFR2 基因主要变异形式包括突变、融合和扩增，而靶向 FGFR2基因变异的治疗主要针对 FGFR2基因融合患者有效。 目前已有两种FGFR抑制剂获批用于治疗胆道恶性肿瘤，分别为佩米替尼（选择性FGFR1～3 抑制剂）和英菲格拉替尼（选择性的FGFR1～3抑制剂）。佩米替尼是第一个获得美国 FDA 批准用于治疗胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）的分子靶向药物，英菲格拉替尼紧随其后也被美国FDA批准用于治疗胆管癌。 FIGHT-202 试验评估了佩米替尼在已接受治疗晚期胆道恶性肿瘤患者中的疗效，结果显示：在FGFR2融合或重排人群队列中，佩米替尼治疗的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）分别为37. 0%、82. 4%，中位 PFS、中位 OS 分别为 7. 0 个月、17. 5 个月。我国开展的 CIBI375A201 桥接研究共纳入 34 例胆管癌患者，结果显示：佩米替尼在我国人群中的 ORR 为56. 7%，PFS为 9. 6个月。 基于上述研究结果，2022年国家药品监督管理局批准了中国首个FGFR抑制剂佩米替尼用于二线治疗，实现我国晚期胆管癌治疗新突破，带来精准靶向治疗新选择。 IDH抑制剂 异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）可催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸。当IDH发生突变时，α-酮戊二酸向2-羟基戊二酸的转化增强，其可抑制负责DNA甲基化，并且在肿瘤组织中的积累反过来又促进了细胞增殖和存活。IDH1/2 基因突变是胆管癌的热点突变基因，突变集中发生在 IDH1 的 pR132 位点和 IDH2 的pR172位点。研究显示，4.9%～36.0%的ICC患者存在IDH1或IDH2的突变。 艾伏尼布是针对 IDH-1 突变蛋白的小分子抑制剂，可使 ICC患者保持长期的疾病稳定，并具有良好的安全性，大型Ⅲ期随机对照试验ClarIDHy结果显示：安慰剂组患者中位PFS、OS分别为1. 4个月、5. 1个月，艾伏尼布组为2. 7个月、10. 3个月，且50. 8%的患者疾病稳定。 2021年8月，美国FDA批准艾伏尼布（Ivosidenib）用于治疗不可切除的局部晚期或转移性IDH1突变性胆管癌患者。 ICC其他基因突变 研究统计，在3.5%的ICC患者中发现NTRK融合阳性，推荐使用 NTRK 抑制剂恩曲替尼和拉罗替尼，两者均显示出一定疗效。ICC 其他基因变异，包括 ROS1 融合、BRCA1/2突变、PIK3CA 基因突变、RET 基因融合、C-MET 基因扩增、HER2 基因扩增/突变，虽然上述靶点在其他恶性肿瘤中均有获批上市的靶向药物，但在胆管癌中，这些药物均处于临床试验阶段尚不能被应用。由于上述基因变异在胆管癌中比较罕见，多项临床研究正在进行中。 近年来，针对 PD-1 或细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA-4）检查点的免疫检查点抑制剂治疗具有一定潜力，其疗效持久且免疫相关不良事件发生率低。PD-1抗体单药对具有微卫星高度不稳定性（high microsatellite instability，MSI-H）、错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）、肿瘤突变负荷高（tumor mutational burden high，TMB-H）的胆道癌患者可取得较好且持久的疗效。目前 NCCN 指南推荐帕博利珠单抗作为二线及以上药物治疗具有 MSI-H/dMMR 的晚期胆道癌患者。 肝内胆管癌治疗靶点基因、靶向药物及靶点基因检测方法 原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版）推荐：有检测条件的医院，可根据治疗需要对相关靶点进行分子检测，推荐靶点包括 FGFR2、IDH1/2、HER2、BRAF、KRAS 和 PD-L1。（证据等级：3，推荐等级：中等程度推荐） 结语 肝内胆管癌是一种高度恶性的肿瘤，具有侵袭性强、易转移的特点。尽管手术切除是主要的治疗手段，但多数患者在诊断时已是晚期，无法进行手术切除。近年来，随着分子靶向治疗和免疫治疗的进展，为晚期ICC患者带来了新的希望。未来，通过优化多模态治疗策略，有望进一步提高患者的生存率和生活质量。 [1]Nakamura H， Arai Y， Totoki Y， Shirota T， Elzawahry A， Kato M， Hama N， Hosoda F， Urushidate T， Ohashi S， Hiraoka N， Ojima H， Shimada K， Okusaka T， Kosuge T， Miyagawa S， Shibata T. Genomic spectra of biliary tract cancer. Nat Genet. 2015 Sep；47（9）：1003-10. doi： 10.1038/ng.3375. Epub 2015 Aug 10. PMID： 26258846. [2]