精准治疗（靶向+免疫）时代，『宫颈癌』有了哪些辅助治疗新选择？

发布日期：2025-01-04浏览次数：

在所有女性恶性肿瘤中，宫颈癌（Cervical Cancer）的发病率和死亡率均居第四位，仅次于乳腺癌、结直肠癌和肺癌。据统计，2018年，中国有约 10.6 万例宫颈癌患者，其中有 4.8万例死亡。同时，宫颈癌也是人类恶性肿瘤中唯一可知病因的恶性肿瘤，研究显示，人乳头状瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌的主要病因。 目前手术和放化疗仍然是子宫颈癌患者的主流治疗方式，但是对于晚期及复发转移性子宫颈癌患者的治疗效果并不理想，也是子宫颈癌患者死亡的最主要原因。近年来，伴随抗血管生成、抗体药物偶联物（ADC）等靶向药物，免疫检查点抑制剂（ICIs）等免疫药物的问世，免疫治疗和靶向治疗成功的临床试验证据，开启了晚期及复发转移性子宫颈癌精准治疗新时代。 宫颈癌的精准治疗 精准医学策略的一个关键点是解开该疾病的基因组图谱，肿瘤的分子特征在指导治疗和决定预后方面有重要意义，有效的生物标志物可以筛选出治疗获益人群，以及监测疗效和预后。 2017 年癌症基因组图谱（TCGA）项目发布了宫颈癌相关基因数据，常见的遗传变异是 PIK3CA（26%）、EP300（11%）、FXBW7（11%）和 PTEN（8%）；以及免疫靶点的扩增，如程序性死亡配体 1（PD-L1）、程序性死亡配体 2（PD-L2）等。 随着精准医学的发展，肿瘤个体化治疗的“同病异治，异病同治”概念被提出，一个瘤种存在众多的分子变异亚型，则是“同病异治”；不同瘤种之间由于存在共同的驱动基因分型，则可以采取“异病同治”的策略。即肿瘤治疗不再局限于根据病理分型来制定治疗方案，而是通过肿瘤基因检测检出的肿瘤异常突变的致癌基因位点，以该基因为“治疗靶点”，设计相应靶向治疗药物与致癌位点特异性结合，从而使肿瘤细胞特异性死亡，而对正常组织细胞无作用。 宫颈癌的靶向治疗 抗血管生成药物治疗 现代肿瘤生长机制研究认为肿瘤完成侵袭、转移的关键与新生血管生成密不可分，VEGF 可调节肿瘤导致的新生血管生成。VEGF可与细胞表面VEGFR相结合，促使血管内皮细胞增殖、分化，同时增强其血管穿透性，加强肿瘤细胞的迁移、侵袭能力。在宫颈癌发病过程中，HPV E6与E7可通过抑制 p21-Rb信号通路，增加 VEGF表达量，致使患者病情进展。因此，抑制 VEGF 过度表达，可抑制新生血管生成，达到调节肿瘤细胞增殖及转移的目的。 目前包括贝伐单抗在内的抗血管生成药物已被开发。贝伐珠单抗是一种人源化单克隆抗体，通过中和循环中可溶性 VEGF-A，阻断 VEGF 信号通路的激活从而抑制肿瘤血管生成。此外，贝伐珠单抗还具有不依赖血管生成特性的调节免疫抑制的作用。 根据GOG 240试验的结果，贝伐单抗已在 2014 年被 FDA 批准为复发、转移性宫颈癌一线治疗。2020年NCCN指南将贝伐单抗纳入复发、转移性宫颈癌患者的一线化疗方案中。 表皮生长因子受体抑制剂治疗 EGFR 可与 EGF结合，导致细胞核内相关基因被激活，进而引起细胞分裂、增殖。EGFR 过度表达，可能与宫颈癌患者总体生存率降低相关，并且 EFGR 超甲基化与晚期复发性宫颈癌的耐药机制相关。研究表明，EGFR信号通路和人乳头状瘤病毒（HPV） E6/E7 表达之间存在正反馈回路，HPV能驱动 EGFR信号通路促进肿瘤的增殖、存活和上皮间充质转化。目前针对 EGFR的靶向抑制剂主要分为２类。 一类是以西妥昔单抗、曲妥珠单抗、尼妥珠单抗等药物为主的 EGFR 单克隆抗体。另一类则是以安罗替尼、吉非替尼、埃罗替尼等药物为主的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。已有多项临床研究证实 TKIs 药物与 ICIs 联合应用时获得较高的 ORR，但其疗效和安全性仍需要进一步验证。 其他泛癌基因靶点药物治疗 作为 PIK3CA/AKT/mTOR 信号转导通路的上游调节器，表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor2，HER2）已成为多种癌症类型的癌基因。HER2基因的突变或扩增在宫颈癌中的发生率为3-6%，并且可能与预后不良有关。 2024年美国国立综合癌症网络（NCCN）在子宫颈癌临床实践指南中，Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki被用于HRE2阳性（IHC 3+或2+）患者的二线治疗的其他情况下的推荐。 RET基因融合在甲状腺癌和非小细胞肺癌中较为常见，在其他实体瘤中的发生率较低。在宫颈癌中，RET基因融合的发生率虽然不高，但对于那些在全身性治疗期间或之后出现疾病进展的患者来说，RET基因融合的检测和靶向治疗可能是一个重要的治疗选择。 2024年美国国立综合癌症网络（NCCN）在子宫颈癌临床实践指南中，赛尔帕替尼被用于RET融合阳性患者的二线治疗的其他情况下的推荐。 NTRK基因靶点 NTRK基因融合是一种罕见的肿瘤驱动因素，在多种实体瘤中都有发现，包括宫颈癌。NTRK基因编码的TRK蛋白可以通过与其他基因的融合而异常激活，从而促进肿瘤的生长和扩散。 2024年美国国立综合癌症网络（NCCN）在子宫颈癌临床实践指南中，拉罗替尼和恩曲替尼被用于RET融合阳性患者的二线治疗的其他情况下的推荐。 宫颈癌的免疫治疗 癌细胞可能通过表达免疫检查点分子、下调人类白细胞抗原和激活免疫调节细胞来逃避宿主免疫。而免疫检查点抑制剂（ICIs） 可阻断抑制性检查点信号，恢复内源性抗肿瘤免疫，让免疫系统能够正常识别癌细胞，直接杀死肿瘤细胞。宫颈癌患者免疫治疗的理论基础及生物标志物包括宫颈癌患者的高肿瘤突变负荷（TMB-H），微卫星不稳定性（MSI），程序性细胞死亡配体 （PD-L1）高表达等。 目前，常见的 PD-１抑制剂，以帕博利珠单抗、纳武单抗、信迪利单抗等药物为主；CTLA-4抑制剂，以伊匹单抗等药物较为常见。2018 年 6 月，美国食品和药物管理局（food and drug administration， FDA）批准了帕博利珠单抗作为首个免疫治疗用于 PD-L1阳性的复发转移性子宫颈癌患者的二线治疗。2024年美国国立综合癌症网络（NCCN）在子宫颈癌临床实践指南中推荐帕博利珠单抗单药用于高肿瘤突变负荷（TMB-H）、PD-L1 阳性（CPS≥1%）或微卫星高度不稳定型/错配修复缺陷（MSI-H/MMRd）患者的二线治疗。 NCCN指南对宫颈癌（鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌）的系统治疗推荐 结语 宫颈癌的精准治疗通过详细的分子分型和个体化治疗方案设计，实现了对不同亚群患者的针对性治疗。免疫治疗和靶向治疗的进展尤为突出，为传统治疗效果不佳的患者提供了新的希望。未来，随着更多临床试验的开展和新药的研发，宫颈癌的精准治疗将更加成熟和完善，有望进一步提高患者的生存率和生活质量。