急性髓系白血病 | AML靶向治疗药物一览

发布日期：2025-01-08浏览次数：

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是造血组织恶性克隆性疾病，是在多种致病因素打击下的造血干/祖细胞遗传学变异累积的结果（包括粒系、单核系、红系、巨核系）。细胞和分子遗传学异常是其致病基础，同时也是影响其预后的重要因素。多项研究显示，仅有55%的 AML 患者可检出各种染色体异常：余下约40%~50%的 AML 患者染色体核型正常，需经基因检测进一步分层。 在 2017 年欧洲急性髓系白血病诊疗指南中也提出将基因突变与染色体异常相结合进行疾病的危险分层，从而更高效的指导疾病诊断、预后及治疗方案的选择。 AML的临床特征及风险分层 AML的常见基因突变 常见的突变基因按功能可分为三类。 Ⅰ类：激酶通路信号转导分子突变，为细胞增殖提供优势（如FLT3-ITD、C-KIT 等）； Ⅱ类：转录因子突变导致细胞分化和凋亡异常（如 CEBPA、NPMI、WTI等）； Ⅲ类：表现遗传调控分子突变，导致多种基因表达调控异常（如TET2、DNMT3A、IDH 等）；其他如 ASXLI 基因等。 AML的分子机制、复发性基因突变和新兴的靶向治疗 随着对AML发生、发展机制研究的深入及高通量测序等分子生物学诊疗技术的发展，该病的细胞遗传学及分子生物学特点成为靶向治疗选择及预后判断的重要依据。 AML最常见的基因改变包括FLT3、NPM1、DNMT3A、IDH1、IDH2、TET2、RUNX1、NRAS和TP53等。自2010年以来，分子学数据也纳入AML预后，逐渐使靶向治疗纳入初始治疗和后续治疗。且高通量测序技术的应用促进了治疗AML靶向新药的开发，出现了许多针对特异性靶基因、信号通路等的小分子药物，这大大提高了AML的药物选择范围。 AML靶向药物治疗进展 DNA甲基转移酶抑制剂 去甲基化药物（HMAs），第 1 代去甲基化药物如地西他滨（DAC）和阿扎胞苷（AZA）不能治愈疾病，反应有限，治疗失败后的预后较差，多于其他化疗方案或靶向药物联合应用。单药DAC或AZA多用于急性髓系白血病的维持治疗，可延长患者的生存，减少疾病进展。因此，出现了第2代去甲基化药物瓜地西他滨（SGI-110），旨在克服DAC和 AZA 的不稳定性，改善疗效。 B细胞淋巴瘤因子2（BCL-2）抑制剂 维奈克拉（venetoclax，VEN）是一种口服的选择性靶向BCL-2抑制剂，于2018年经美国食品药品管理局（FDA）批准用于 AML 的治疗。之后，维奈克拉在AML治疗中显现的优越疗效使其成为AML研究热点。维奈克拉可靶向特异性地结合于抗凋亡蛋白BCL-2的H3结构域，从而解除BCL-2对促凋亡蛋白的抑制作用，促进白血病细胞凋亡。临床上，VEN多联合去甲基化药物或标准化疗方案治疗急性髓系白血病，疗效肯定，特别是不适合强化疗的老年患者。 FLT3抑制剂 FLT3突变是急性髓系白血病中最常见的不良预后突变。第一代FLT3抑制剂包括米哚妥林、索拉非尼等。临床研究资料显示，索拉非尼联合标准化疗可使 AML的无事件生存期（EFS）较对照组延长，但5年生存期无差异。第 2代 FLT3抑制剂包括奎扎替尼、克拉尼布和吉瑞替尼，具有更高选择性及更强的抑制作用。 目前，已有多种针对该靶点的小分子靶向药物上市。2021年2月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准吉瑞替尼上市，用于治疗携带FLT3突变的复发或难治性（耐药）的AML成人患者。2023年7月，美国FDA批准奎扎替尼上市，用于治疗FLT3-ITD突变的新诊断急性髓细胞白血病（AML）成人患者。 IDH抑制剂 IDH1 和 IDH2 突变在 AML 患者中分别占约 8% 和12%。IDH1突变几乎只发生在R132，而IDH2涉及R140或R172处的改变。IDH通过抑制组蛋白去甲基化导致 DNA 超甲基化，肿瘤代谢产物 2-羟基戊二酸水平升高，阻碍造血干细胞的成熟分化。近年 IDH突变位点抑制剂单药或与阿扎胞苷联合应用已在AML中显示出疗效。 恩西地平（enasidenib，Idhifa）是一种异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）抑制剂，于2017年8月1日获得美国FDA批准上市，成为第一个针对肿瘤代谢的抗癌药物，主要用于治疗携带异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）基因突变的成人复发或难治性急性髓系白血病（AML）。 艾伏尼布（商品名：拓舒沃®）是中国首个获批的针对异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变癌症的强效口服靶向抑制剂。2018年7月20日FDA批准艾伏尼布用于伴有IDH1突变的复发/难治AML患者的治疗，并于2022年2月在中国获批上市。 抗CD33单克隆抗体 吉妥珠单抗（gemtuzumab ozogamicin，GO）是一种偶联卡奇霉素的靶向抗 CD33 单克隆抗体，于 2017 年 FDA 批准用于 CD33 阳性急性髓系白血病。早期临床试验虽然提示GO 联合诱导化疗会增加患者早期死亡风险而限制它的应用。但随着临床研究的增多，荟萃分析发现GO联合化疗可以提高 AML 患者的 EFS、OS，特别是中低风险分组的患者。 Smoothened Inhibitor（SMO）抑制剂 Hedgehog（HH）信号通路的激活与白血病细胞的存活和耐药相关。HH是一种分泌蛋白，通过与 PTCH受体结合激活 SMO，激活的 SMO 启动 GLI（胶质瘤相关癌基因）蛋白激活，并增加参与白血病细胞增殖的 HH 靶基因（BCL2、MYC 和 Cyclin-D1）。SMO 抑制剂通过与 SMO 结合抑制HH信号通路，从而抑制白血病细胞增殖，代表药物为格拉吉布（glasdegib），目前 FDA 批准 glasdegib 与低剂量阿糖胞苷联合应用，用于75岁或以上的新诊断AML患者或者不适合标准化疗方案患者。 参考文献： [1]冯秀娟，石静云，吴涛，等. 急性髓系白血病基因突变研究进展.国际遗传学杂志，2020，43（01） ： 52-52. DOI： 10.3760/cma.j.issn.1673-4386.2020.01.009 [2]中国医师协会儿科医师分会儿童血液肿瘤学组，中华医学会儿科学分会血液学组，中华医学会儿科学分会肿瘤学组，等. 儿童急性髓系白血病诊疗专家共识（2024）.中华儿科杂志，2024，62（10） ： 909-919. DOI： 10.3760/cma.j.cn112140-20240722-00500 [3]陈琳，魏旭东，急性髓系白血病小分子靶向治疗研究进展.白血病·淋巴瘤，2023，32（02） ： 82-85. DOI： 10.3760/cma.j.cn115356-20230104-00003 [4]王泽川，黄月琴，急性髓系白血病靶向药物治疗新进展.国际医药卫生导报，2023，29（08） ： 1045-1048. DOI： 10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2023.08.003 [5]Zeisig BB， Kulasekararaj AG， Mufti GJ， So CW. SnapShot： Acute myeloid leukemia. Cancer Cell. 2012 Nov 13；22（5）：698-698.e1. doi： 10.1016/j.ccr.2012.10.017. PMID： 23153541.