独特的饮食习惯让中国人患这种癌症的数量占全球一半！确诊常晚期，预后又不良的它到底该怎么治？

发布日期：2025-01-11浏览次数：

食管癌（ esophageal cancer）是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一。根据国家癌症中心发布2022年中国恶性肿瘤疾病负担情况显示，食管癌发病率和死亡率在我国恶性肿瘤中分居第7位和第5位根据组织学类型的不同，食管癌主要包括食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma， ESCC）和食管腺癌（esophageal adenocarcinoma， EAC）两种亚型。其中ESCC是我国主要病理类型，占90%以上。 肿瘤免疫与肿瘤的发生发展息息相关，随着免疫治疗的发展，肿瘤免疫治疗正改变着国内外肿瘤领域的研究方向和治疗格局。近年来，以程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡受体配体-1（PD-L1）为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）全面布局食管癌领域，从二线到一线，从单药到联合，免疫治疗彻底改变了晚期食管癌的治疗格局。目前， 免疫治疗联合化疗已成为晚期食管癌的一线标准治疗。 2024 NCCN食管癌与胃食管接合部癌指南推荐的一线治疗方案 ICIs治疗食管癌的作用机制简述 癌症免疫治疗中免疫检查点抑制剂（ICIs）的概念出现于20世纪90年代末，最近十年临床发展呈爆炸式增长。研究显示，PD-1或PD-L1的单克隆抗体在食管癌及其他多种恶性肿瘤中可以使肿瘤缩小及改善总生存期。它使用患者自身的免疫系统通过抑制免疫检查点途径来对抗恶性肿瘤细胞。越来越多的证据表明，肿瘤细胞内在因素[如 PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定-高状态（MSI-H/dMMR）]与ICI的疗效相关。 ICIs种类 免疫检查点分子包括常见的细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原4 （CTLA-4）、PD-1、PD-L1及其他新型免疫检查点分子。 NMPA批准上市的ICIs食管癌适应证 （截至2024年3月） 免疫治疗的生物标志物 程序性死亡配体1（PD-L1） KEYNOTE系列研究的结果表明，PD-L1表达水平越高，免疫治疗获益越明显。 旨在评估帕博利珠单抗对比化疗用于晚期或转移性食管鳞癌或腺癌二线治疗疗效的KEYNOTE-181研究表明，两组患者的总生存（OS）在总人群中的差异没有达到统计学意义；但是在PD-L1的综合阳性评分（combined positive score，CPS）≥10 分的患者中，帕博利珠单抗显著延长了患者的 OS，且其客观缓解率（ORR）是化疗组的 3 倍。 亚组分析显示，帕博利珠单抗治疗在食管鳞癌和亚洲患者中观察到最大的生存获益。KEYNOTE-590 研究对帕博利珠单抗联合化疗与单纯化疗一线治疗晚期食管癌患者（包括鳞癌、腺癌和SiewertⅠ型食管胃结合部腺癌）进行了随机对照研究。在 PD-L1 CPS≥10 分的 ESCC 组、ESCC 组、PD-L1 CPS≥10 组和所有随机患者中，帕博利珠单抗联合化疗均较单纯化疗组显著延长了 OS，并改善了患者的无进展生存（PFS）和 ORR。然而，同样作为 PD-1 抑制剂，纳武利由单抗大多数情况下不需要通过 PD-L1 表达来筛选优势人群。 ATTRACTION-03 是一项纳武利尤单抗对比单药化疗二线治疗晚期食管癌的多中心、随机、开放三期临床研究。试验结果显示，纳武利尤单抗组的中位生存期为10.9个月，比化疗组（8.4 个月）延长 2.5 个月，死亡风险降低 23%。无论肿瘤PD-L1表达水平如何，均可观察到患者的获益。 《食管癌免疫检查点抑制剂临床应用全程管理专家共识》推荐意见1：对于计划采用 PD-1抑制剂治疗的食管癌患者，推荐评估癌组织中 PD-L1蛋白表达。具体检测指标可用联合阳性评分 （combined positive score，CPS）、肿瘤细胞阳性评分 （tumor positive score，TPS） （证据等级：1类；推荐级别：Ⅰ级推荐；专家共识：100%）。 微卫星不稳定性/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR） 近年来，另一个肿瘤免疫生物标志物的研究重点是微卫星不稳定性（micro satellite instability，MSI）。MSI 指基因组中短串联重复序列次数的增加或者减少，反映了由于错配修复基因（MMR）异常导致的 DNA 复制错误。 MSI 广泛存在于多种恶性肿瘤中，在结直肠癌中的研究尤为深入。这类肿瘤往往 TMB较高，且PD-L1表达水平较高，因而对 PD-1治疗的反应较好。FDA于 2017年 5月批准了帕博利珠单抗用于不可切除或转移性 dMMR/MSI-H 实体瘤患者的治疗。由此，MSI-H/dMMR也正式进入到免疫疗法伴随诊断生物标志物中。 肿瘤突变负荷（TMB） 越来越多的研究表明，肿瘤的变异越多，免疫疗法的疗效越好。因此，肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）是近几年来有前景的免疫治疗疗效预测指标。 KENOTE158研究通过对1 073例不同肿瘤类型患者TMB的评估显示，TMB-H 患者的 ORR 为 29%，而非 TMB-H 患者的ORR为 6%；基于上述结果，2020年帕博利珠单抗被 FDA批准用于成人和儿童 TMB-H肿瘤。但值得注意的是，该生物标志物分析报告中并没有食管癌患者。食管癌基因突变中位数排在所有癌种的第 6 位；在 8% 的胃癌、3% 的食管胃结合部腺癌、2% 的食管腺癌和 3% 的食管鳞癌观察到 TMB-H 的发生。一项帕博利珠单抗治疗难治性食管癌的Ⅱ期临床试验中纳入了39例食管腺癌和10例食管鳞癌患者，在27例可评估 TMB的患者中，7 例 TMB≥10 mut/Mb，且TMB为10mut/Mb或更高时，OS有改善的趋势（P =0.086）。总体看来，TMB 似乎可成为食管癌免疫治疗疗效的预测因子，但仍需要大型的 Ⅲ 期临床试验证实。 《食管癌免疫检查点抑制剂临床应用全程管理专家共识》推荐意见2：有条件可考虑检测微卫星不稳定（micro satellite instability，MSI）、肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）及新型疗效预测分子标志物 （证据等级：2类；推荐级别：Ⅱ级推荐；专家共识：100%）。 结语： ICIs治疗食管癌的未来看起来很有希望，但是仍然存在各种挑战。 PD-L1是预测个体ICIs治疗反应的最佳生物标志物，已经建立了几个评分系统，例如CPS和TPS，然而，理想的评分系统尚未揭示，并且用于选择个体ICI的生物标记仍然未知。最近，在一些胃肠道疾病中报道了预测ICI治疗后的治疗反应和预后的新生物标志物，如肿瘤基因组生物标志物、肿瘤免疫微环境相关生物标志物和液体活检生物标志物，几个生物标志物的组合是值得注意的。期待未来的前瞻性试验和新技术的开发，如单细胞分析和机器学习，能够有最佳ICI生物标志物的开发。 参考文献： [1]食管癌免疫检查点抑制剂临床应用全程管理专家共识 [J]. 中国医学前沿杂志（电子版）， 2024， 16 （07）： 1-21. [2]周剑烽，王铁君，食管癌的靶向治疗及免疫治疗.国际肿瘤学杂志，2022，49（04） ： 237-242. DOI： 10.3760/cma.j.cn371439-20210520-00043 [3]中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会，中华医学会放射肿瘤治疗学分会，中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会，食管癌放疗联合免疫治疗专家共识（2023年版）.中华放射医学与防护杂志，2023，43（08） ： 575-587. DOI： 10.3760/cma.j.cn112271-20230626-00207 [4]Shoji Y， Koyanagi K， Kanamori K， Tajima K， Ogimi M， Ninomiya Y， Yamamoto M， Kazuno A， Nabeshima K， Nishi T， Mori M. Immunotherapy for esophageal cancer： Where are we now and where can we go. World J Gastroenterol. 2024 May 21；30（19）：2496-2501. doi： 10.3748/wjg.v30.i19.2496. PMID： 38817664； PMCID： PMC11135418. [5]张瑞祥，康晓征，郑庆锋，等. 免疫治疗相关生物标志物在食管癌中的研究进展.中华胃肠外科杂志，2023，26（04） ： 396-400. DOI： 10.3760/cma.j.cn441530-20221213-00522 [6]袁晓莉，王振波，食管鳞癌的肿瘤免疫微环境和免疫检查点抑制剂研究进展.国际医药卫生导报，2023，29（03） ： 310-314. DOI： 10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2023.03.004