BCL-2抑制剂：让不死的癌细胞“正常死去”
发布日期：2025-01-15浏览次数：
细胞凋亡是指由一组特定蛋白相互作用，程序化传递死亡诱导信号，进行细胞分解的生化过程，在多细胞生物中广泛存在，是胚胎发育、组织稳态和机体稳定等不可缺少的正常生理过程。细胞凋亡受阻是恶性肿瘤发生机制之一，凋亡信号与抗凋亡信号的平衡决定了细胞的生存与凋亡，因此促进细胞凋亡、增强细胞凋亡易感性成为抗癌治疗的重要方法之一。
细胞凋亡主要由外源性和内源性两种途径诱导，外源性途径主要通过死亡受体激活，内源性途径（也被称为被称为内在、应激诱导或BCL-2调控途径）则是由细胞应激（代谢因素、致癌基因、DNA 损伤等）激活。在细胞凋亡的内源性途径中 BCL-2 蛋白家族发挥了重要作用。
线粒体介导的细胞凋亡途径
什么是BCL-２？
自1985 年首次发现了B细胞淋巴瘤/白血病-2（B-cell lymphoma-2，BCL-2）基因以来，又陆续发现了其他与 BCL-2 高度同源的分子，这些分子都归为BCL-2 家族分子，且 BCL-2分子作为抗肿瘤药物设计靶点，现已被美国药物管理局批准用于癌症治疗。
通常含有 BCL-2 同源（BCL-2 homology，BH）结构域的蛋白都会被归为 BCL-2家族分子，高度保守的BH结构域是 BCL-2家族分子发挥功能的重要基础。如 BH3 结构域有助于 BCL-2家族分子间的相互结合，BH1结构域是抗凋亡蛋白发挥抗调亡作用的关键。在哺乳动物中已发现的 BCL-2 家族蛋白有十多种，根据其结构和功能可以分为抗凋亡蛋白、促凋亡蛋白和仅有 BH3 结构域蛋白 3类。
凋亡细胞死亡的内在途径是由BCL-2蛋白家族控制的
BCL-2 家族调控细胞凋亡的机制
细胞凋亡正常情况下受到严格的基因调控，一旦失调可导致肿瘤、自身免疫病等疾病的发生。在受 BCL-2 家族调控的线粒体介导的内源性途径中，内源性细胞凋亡一旦启动，仅有 BH3 蛋白激活被 BCL-2 等抗凋亡蛋白隔离的 bax 和 bak，使 bax、bak 二聚体化，在线粒体内外膜接触部位组装成孔状结构，线粒体外膜通透性（MOMP）增加，内膜外表面的细胞色素C循孔状结构进入细胞质，与凋亡蛋白酶激活因子1（APAF-1）结合，使前体Caspase-9 活化，Caspase-9 进而激活 Caspase-3，引发细胞凋亡。
在细胞凋亡进程中，bax/bak 激活被认为是细胞凋亡的“临界点”，一旦跨越该“临界点”，细胞凋亡将不可逆。肿瘤细胞正是通过表达过量的抗凋亡蛋白阻止 bax/bak 激活。在CLL、AML、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等血液肿瘤中，常发现 BCL-2过表达。
BCL-2 过表达与血液肿瘤发生有关
在目前的血液系统恶性肿瘤靶向治疗中，直接刺激癌细胞线粒体凋亡途径是一种新的治疗策略。BCL-2家族不仅是细胞内源性凋亡信号转导通路中的关键凋亡因子，BCL-2过表达致BCL-2家族蛋白功能缺失也是众多血液系统恶性肿瘤的特征之一。
各种血液肿瘤中 BCL-2 过表达的机制不同：
（1）超过70%携带 del（13q）的CLL存在 miRNA-15/16 的失活突变，该突变导致 BCL-2 mRNA 降解受抑制；
（2）异柠檬酸脱氢酶1/2（IDH1/2）基因突变的 AML，由于表观遗传学改变，导致 BCL-2过表达；
（3）约 20%多发性骨髓瘤（MM）携带与 BCL-2 过表达相关的 t（11；14）；
（4）在滤泡淋巴瘤（FL）和弥漫大 B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，t（14；18）将18q21上的 BCL-2 基因与14q32 上的免疫球蛋白重链（IgH）基因融合，导致 BCL-2 过表达；
（5）MCL常由于 18q21 扩增而过表达 BCL-2；
（6）TP53基因突变是许多恶性肿瘤的高危因素，而 BCL-2 家族位于 TP53的下游，因此 TP53 基因突变可导致 BCL-2 过表达。
BCL-2抑制剂的研发思路
BCL-2 的功能可被 BH3-only 蛋白抑制，BH3-only蛋白结合BCL-2位点同时也是BAX与BCL-2的结合位点，因此一个合理的抗癌药物设计思路便是设计BH3类似物，即通过模拟 BH3-only蛋白与拮抗凋亡蛋白如BCL-2相结合，从而抑制BCL-2结合BAX/BAK的能力，达到促进细胞凋亡的目的。
潜在的靶向治疗策略：通过直接靶向促凋亡或促存活BCL-2家族成员，或通过靶向代谢途径和信号传感器，通过诱导促凋亡BH3蛋白的增加和/或减少促存活BCL-2家族成员来诱导凋亡
维奈克拉：选择性BCL-2抑制剂
维奈克拉是第一个BCL-2选择性BH3类似物，也是目前该类型抗癌药物唯一上市的。维奈克拉的开发为 BCL-2 抑制剂研究带来了新的转折点，它是 BCL-2 蛋白的一种有效且高度选择性的BH3模拟物，同时能够避免在其他BCL-2抑制剂试验过程中观察到的血小板减少症。
美国食品药品监督管理局（FDA）在2016年首次批准了一项维奈克拉用于治疗复发/难治性和17号染色体缺失的 CLL 或小淋巴细胞淋巴瘤（Small Lymphocytic Lymphoma， SLL）患者的临床试验，表现出显著的抗肿瘤活性。在第一个出色的发现之后，维奈克拉随即在不同的恶性肿瘤中进行了测试，均取得了令人满意的结果。截至目前维奈克拉单药或联合应用的临床试验仍在进行中，其结果让人期待。
2020年12月，维奈克拉在国内获批上市，用于联合一种低甲基化剂或低剂量阿糖胞苷（LD-AC）一线治疗新确诊的年龄在75岁及以上的老年急性髓性白血病（AML）患者。
结语：
长期以来细胞凋亡一直被认为是肿瘤对常规化疗的反应，但它在更多的创新性治疗策略的作用中也是十分明确的。BCL-2 蛋白家族在细胞凋亡的调控中起着关键作用。在过去的几十年里，大量的证据表明，不同来源的癌症，特别是血液系统恶性肿瘤，严格依赖于抗凋亡成员的生存、增殖和对治疗的反应。
从针对 BCL-2 的首个药物 ABT-263 的临床应用开始，到 FDA 批准的 BH3模拟药物维奈克拉，都证实了 BCL-2 抗凋亡成员作为治疗靶点的临床相关性。现在仍有许多临床试验正在进行中，以评估维奈克拉作为单一药物或联合其他药物治疗对血液系统肿瘤的活性。
期待在不久的将来维奈克拉能成功地靶向除血液系统恶性肿瘤以外的许多恶性肿瘤，以提高治疗效果和患者生存率。
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