总体预后极好的甲状腺癌为什么也需要做基因检测？

发布日期：2025-01-18浏览次数：

甲状腺癌是最常见的内分泌系统肿瘤，其发病率在过去的40年中增长了313%。根据最新发表的2022年中国恶性肿瘤流行情况分析，甲状腺癌发病率排在所有恶性肿瘤的第3位，仅次于肺癌和结直肠癌，全年新发病例为46.6万例。其中晚期肿瘤的比例有明显增加（每年增加3.15%），占所有病人的5%～10%。尽管甲状腺癌总体预后较好，但庞大的患病群体和晚期病人的比例增加，造成了严重的社会负担。每年的死亡病例主要集中在此类病人中。 近年来，基因组学、蛋白质组学及代谢组学的进步推动了分子标志物的发展。甲状腺分子标志物的检测有益于协助危险分层、确定甲状腺结节性质、理解发病机制、指导肿瘤预后等。 基因检测开启晚期甲状腺癌精准治疗新时代 对肿瘤分子生物学的深入理解和驱动基因的发现引领了远处转移甲状腺癌精准治疗的飞速发展。驱动基因是甲状腺癌发生发展的根本驱动因素，BRAF、TERT、RET融合等基因突变的发现为晚期分化型甲状腺癌（DTC）、甲状腺低分化癌（PTDC）、甲状腺髓样癌（MTC）、甲状腺未分化癌（ATC）病人的高效精准治疗的指导提供了依据。 TERT启动子突变 TERT是参与细胞衰老的基因，负责激活端粒酶，而在正常细胞中端粒酶很少被激活。TERT启动子突变在黑色素瘤和未分化甲状腺癌中较为常见，促使癌细胞无限复制。TERT启动子突变（突变的主要位点为C228T和C250T）通过劫持调节元件，如增强子，引起端粒酶的异常激活，导致转录抑制失效。 TERT启动子突变通常出现在FTC和ATC中，可能提示远处转移、甲状腺腺外侵犯等不良预后。作为FTC诊断及预后标志物的敏感度为20%，特异度可达100%。与甲状腺低分化癌相比，ATC的TERT突变率更高，分别为40%和73%，增加远处转移及死亡风险。 研究显示，PTC中TERT启动子突变的发生率较低，但与高侵袭性相关。TERT和BRAF共同突变与超声中的恶性征象相关，并预示着甲状腺癌的预后不良。因此，TRET与其他基因突变联合可能提高PTC的诊断效能。 BRAF V600E基因突变 美国甲状腺协会及美国内分泌学会在针对细胞学不确定性甲状腺结节的诊断和管理指南中均推荐进行突变分析，BRAF V600E突变在PTC中非常常见，其频率可高达80%以上。BRAF突变通过引起ERK磷酸化显著提高其自身的激酶活性，进而促进细胞增殖、肿瘤发生、去分化以及上皮-间充质转化基因的表达。 BRAF V600E突变已被证实是PTC长期复发的独立预测因子，一项大型单中心研究发现，BRAF V600E突变与TERT启动子突变共存时，肿瘤的病理特征更差，且更易出现甲状腺外侵犯和晚期侵袭性。然而，也有研究表明，BRAF突变与肿瘤的复发和侵袭性无关，因此，单独的BRAF V600E基因检测结果不能作为预测指标。有研究发现，BRAF阴性的PTC患者肿瘤直径更大、分期更晚，并更易发生远处转移，这也强调了进一步分子分析的必要性。总之，BRAF V600E基因突变主要存在于PTC中，可用于甲状腺癌的筛查，需警惕PTC预后不良、完善其他分子突变可能提高对恶性甲状腺癌的识别率。 RAS突变 RAS突变为甲状腺癌中仅次于BRAF V600E突变的第二大常见基因突变类型。RAS蛋白是一种小GTP酶，包括HRAS、NRAS和KRAS三种类型。RAS蛋白通过控制GTP/GDP结合状态调节细胞生长和分化的MAPK信号通路，当RAS发生突变时，这种平衡被破坏，可能导致细胞增殖失控和肿瘤形成。 RAS突变主要存在于滤泡性甲状腺肿瘤，包括滤泡变异型PTC，因此不能明确识别恶性病变。有研究发现，单独的RAS突变与较低的侵袭性、较低的甲状腺外扩散率和较低的分期相关，尤其是与BRAF突变或RET/PTC重排相比。 甲状腺癌的遗传背景复杂，RAS突变对其的影响需要在更广泛的分子背景下进行评估。当结节出现RAS突变阳性，应综合考虑超声可疑征象、结合生物学表现、Bethesda分级水平以及是否合并其他分子突变等因素，再慎重决定治疗方案。 RET/PTC重排 RET/PTC自1987年起被逐渐重视，学者通过对PTC患者肿瘤及转移的淋巴结中提取的DNA进行活性转化实验，将其转染到小鼠NIH3T3成纤维细胞后，发现所有阳性肿瘤细胞中的同一原癌基因均被激活。这个致癌基因就是RET/PTC。 RET/PTC的致癌性体现在以下几点：在甲状腺滤泡细胞中表达失调；RET酪氨酸激酶定位错误，从细胞膜移到细胞质；RET缺少细胞外调节区并存在超二级结构。 RET/PTC重排表明PTC可能性更大，它多数出现在肿瘤早期。此外，RET/PTC重排通常表明肿瘤具有较高的侵袭性，并可能提示肿瘤直径较大。因此，我们可以通过进行RET/PTC检测来筛查有早期增长倾向的结节，并将其作为甲状腺癌研究领域的辅助诊断方式之一。 PAX8/PPARγ PAX8属于PAX家族，是甲状腺发育过程中至关重要的转录因子。过氧化物酶增殖物激活受体γ（PPARγ）在细胞分化中起重要作用。 PAX8/PPARγ融合基因由T（2;3）（Q13;P25）染色体易位引起，可在约63%的FTC中被检测到，促进癌细胞侵袭和转化特性。PAX8/PPARγ重排出现在FTC、滤泡变异型PTC中，表明其对肿瘤进化、侵袭和转移的潜在影响。由此可见，PAX8/PPARγ主要作为鉴别滤泡型结节的标志物，在PTC中较少见，但能否与其他分子标志物联合诊断PTC有待进一步研究。 分子标志物在甲状腺癌中的作用机制 晚期甲状腺癌精准治疗 目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期及转移性甲状腺癌的靶向药物一共有10种，包括4种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（mTKI）和 6 种高选择性抑制剂。mTKI有索拉非尼、仑伐替尼、卡博替尼和凡德他尼。高选择性抑制剂包括普拉提尼和赛普替尼（RET抑制剂），拉罗替尼和恩曲替尼（NTRK抑制剂），达拉非尼和曲美替尼（BRAF和MEK抑制剂）。后者是基于特异性基因突变的精准治疗，往往具有更高的客观反应率（ORR）以及较少的不良反应。 在我国，国家药品监督管理局（NMPA）批准用于甲状腺癌的靶向药物一共7种，包括4种mTKI和4种高选择性抑制剂。其中安罗替尼和多纳非尼为均为国内自主研发的靶向药物。 药物治疗策略 参考文献： [1]滕伟强，王秋阳，马毅，等. 甲状腺癌分子标志物及其在临床诊疗中的应用进展 [J]. 海军军医大学学报， 2024， 45 （09）: 1127-1133. DOI:10.16781/j.CN31-2187/R.20230088. [2]安文超，于文斌. 甲状腺癌相关基因检测的研究进展 [J]. 中国肿瘤外科杂志， 2024， 16 （03）: 308-313. [3]陈嘉莹，王宇. 靶免时代远处转移甲状腺癌治疗策略 [J]. 中国实用外科杂志， 2024， 44 （06）: 657-664. DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2024.06.11. [4]马名慧，吴乃君，高月，等. 甲状腺癌的分子标志物 [J]. 生命的化学， 2024， 44 （04）: 589-597. DOI:10.13488/j.smhx.20230926. [5]甲状腺癌诊疗指南（2022年版） [J]. 中国实用外科杂志， 2022， 42 （12）: 1343-1357+1363. DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2022.12.02.