胰腺癌 | 用NGS解读“癌中之王”的『基因密码』

发布日期：2025-03-29浏览次数：

胰腺癌（Pancreatic Cancer，PC）被称为“癌中之王”，是一种发病及治疗都极其复杂的消化道恶性肿瘤疾病，发病率也在逐年上升。其中胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adeno-carcinoma，PDAC）是胰腺癌中最主要的病理分型，占所有胰腺癌的90％。在中国，胰腺癌呈现“三高（发病率高、病死率高、复发转移率高）三低（早期诊断率低、手术切除率低、5年生存率低）”的特点。相比其他恶性肿瘤，其治疗效果差，生存率低，发现时大多即为晚期或已经发生转移，即使接受了手术治疗，患者5年生存率仍不超过20％。多项研究表明，胰腺癌基因突变的分子多样性所导致的个体化等因素都是导致胰腺癌预后不佳的原因。 胰腺癌的靶向筛查策略 近年来，随着高通量测序技术（NGS）的快速发展，基因检测技术也逐渐开始应用于临床，成为恶性肿瘤的辅助检查方式。以基因检测为应用基础的分子诊断技术为胰腺癌的早期筛查和辅助诊断带来了广阔的应用前景。 胰腺癌基因突变 胰腺癌是由基因突变导致的遗传性疾病，往往以高频突变的KRAS（90%）、TP53（70%）、SMAD4（60%）、CDKN2A（60%）为主，同时可能具有大量的低频突变基因，如BRCAI、ATM、ALBI等。高通量测序技术也可以显示出有多种发生概率<20%的突变基因，包括KDM6A、RNF43 、RACI、ARIDIA、TGFBR2、BRAF、SMARCA4、MAP3K21、ACVRIB、ACVR2A、NRAS、ZMAT2 和FAMI33A 等基因突变，对于胰腺癌而言，突变基因个数越多，患者预后就会更差。 PDAC风险相关基因的详细相互作用 KRAS突变 PDAC的主要遗传事件是 KRAS 癌基因的激活点突变（>90%），KRAS 蛋白被永久激活，从而维持肿瘤细胞的增殖、转化、侵袭和生存等过程。胰腺癌早期大多就已发生突变，突变可导致 Ras 蛋白活性受损，并且可以阻止 GTPase 激活蛋白将活性状态的 GTP 转化为非活性状态的 GDP 的这一过程，使Ras 蛋白处于持续活化状态，从而使下游通路也保持持续激活状态，最终导致胰腺细胞不断增殖而发生癌变。 TP53突变 TP53是抑癌基因中被较早发现的转录因子，也是在癌症中常见突变的抑癌基因之一，通过激活靶点基因对 DNA 损伤产生应激反应，在胰腺癌中发挥着抑制肿瘤增殖、侵袭、迁移等重要作用。一项研究表明，锌指基质蛋白1可以通过 SIRT3/p53 信号通路在胰腺导管腺癌中发挥抑癌作用，表明 P53 在胰腺癌抗癌机制中也充当着重要角色。有70%的PDAC患者 TP53 会发生突变，大多数改变也是与KRAS 突变同时发生的错义突变。 SMAD4突变 SMAD4被认为是肿瘤抑制因子，在 60%的胰腺癌患者中会发生失活。SMAD4是通过细胞内TGF-B信号通路来抑制肿瘤的生长，TGF-B信号通路涉及到上皮、肿瘤、免疫、成纤维等多种细胞组成的复杂网络，使得 TGF-B 同时具有肿瘤抑制和促进的作用。TGF-B信号通路通过控制从细胞膜到细胞核的一系列由 SMAD4 蛋白介导的信号在胰腺癌进展中发挥肿瘤抑制作用，包括细胞周期的停滞、分化、凋亡和迁移等过程。TGF-B 信号通路的抗增殖作用取决于 SMAD4 的活性，SMAD4 突变可导致 PDAC 的进展加速。 CDKN2突变 CDKN2A是人体中的一种抑癌基因，是细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclindependent kinase，CDK）的抑制剂，其作用是通过抑制细胞周期中的 CDK4/6 来抑制肿瘤的发展，CDKN2A 还可以通过其编码的p14、p16 两种蛋白质来调节细胞周期，达到抑制肿瘤发生发展的目的，KRAS 基因则能够诱导 p16 的表达，因此，如果 KRAS 基因对 p16 的诱导受到阻滞，则可能导致正常的细胞发生瘤性转化以及癌细胞发生转移。此外，研究发现 CDKN2A 甲基化在胰腺癌患者中的频率增高，可能与胰腺癌患者更差的生存体验有关联，CDKN2A 甲基化可能成为胰腺癌预后差的标志 BRCA2突变 BRC2是肿瘤抑制基因，参与 DNA 双链断裂修复过程。BRCA 突变后，散发性胰腺癌的患病率估计为5.5%~21.6% ，而 BRCA2 突变使患胰腺癌的风险增加 2.13~21.7倍。BRC2 突变通过影响 DNA 损伤反应和同源重组，并且 BRCA2 突变也损害 DNA 修复，因此它被认为是基因组不稳定和 DNA 损伤修复缺陷的生物标志物，在Ⅲ/Ⅳ期 BRCA2突变的胰腺癌晚期患者中，BRC42 突变预示着患者使用铂类药物能够获得更好的疗效，从而可以获得更长的生存时间，这可能与顺铂可以交联并形成 DNA 加合物，从而引发细胞凋亡级联有关。 ATM突变 ATM是重要的抑癌基因，是 PDAC中最常发生突变的 DNA 损伤反应基因，参与 DNA 损伤反应修复，维护着 DNA 的完整性和稳定性，ATM 突变可能是 PDAC 发病的高危因素，ATM 突变在家族遗传性胰腺癌中扮演着重要角色，并与肿瘤分化程度、浸润、生存期较差有着密切关系。 小结： 胰腺癌是多种种系或获得性基因突变所导致的恶性疾病，然而每种基因突变的机制及致癌原理又各不相同，这成为胰腺癌分子多样性、表现出异质性的根本原因，也是迄今为止系统治疗效果不佳的主要原因之一。而基因检测恰好具有检测基因范围广、敏感性高等特点，可以对胰腺癌的基因改变做出更加详细的分析。因此，进行个体基因检测、采用更精确的检查技术显得尤为重要，可能会成为胰腺癌更优治疗方案选择的理论依据，进而指导个体化的系统治疗。 参考文献： [1]早期胰腺癌分子诊断专家共识（2023年版） [J]. 临床肝胆病杂志, 2024, 40 (03): 473-477. [2]李根,白亦焘,阿永俊. 基因检测在胰腺癌全身治疗中的研究进展 [J]. 中国临床研究, 2024, 37 (09): 1432-1437. DOI:10.13429/j.cnki.cjcr.2024.09.024. [3]郭可盈,李淑敏,崔玖洁. 胰腺癌靶向治疗临床现状和展望 [J]. 临床外科杂志, 2024, 32 (07): 773-775. [4]徐近. 中国抗癌协会胰腺癌整合诊治指南（精简版） [J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50 (10): 487-496. [5]Jin D, Khan NU, Gu W, Lei H, Goel A, Chen T. Informatics strategies for early detection and risk mitigation in pancreatic cancer patients. Neoplasia. 2025 Feb;60:101129. doi: 10.1016/j.neo.2025.101129. Epub 2025 Jan 21. PMID: 39842383; PMCID: PMC11763847.