肝细胞癌 | 信号转导通路与分子靶向治疗
发布日期：2025-04-16浏览次数：
肝细胞癌（ hepatocellular carcinoma，HCC）是原发性肝癌最常见的类型，约占患者总数的 90%。HCC 细胞起源于正常肝细胞基因突变以及表观遗传学改变的选择性积累，这些遗传学改变与 HCC 的危险因素、病理特征和临床预后密切相关。
与肝细胞癌密切相关几种经典信号转导通路
①RAF/MEK/ERK 信号通路
此通路可调控细胞增殖、分化、血管生成和存活等生命过程，与肿瘤的发展密切相关。
该通路中的关键信号分子包括小GTP酶RAS和丝/苏氨酸激酶RAF。RAF通过激酶 MEK1 和 MEK2 中介信号，最终导致下游信号分子 ERK1 和 ERK2 的磷酸化。ERK1/2 通过作用于细胞内的多种底物调控细胞活动。
在肝细胞癌中，RAF/MEK/ERK 通路通常通过两种主要机制被激活：一是 RAS 基因的致癌突变；二是由于生长因子及其受体的过表达失调。此外，HBV 感染也能通过整合到宿主 DNA 中，并表达转录激活因子来激活 RAF/MEK/ERK 通路。
②PI3K/AKT/mTOR 信号通路
30%～50% 的肝细胞癌病例中，PI3K/AKT/mTOR 通路呈现高度激活状态。该通路主要由生长因子（如IGF和EGF）和相应受体结合而激活，引起 PI3K 产生磷脂二级信使PIP3，进而激活AKT，AKT又通过磷酸化TSC1/TSC2 复合体来激活 mTOR。mTOR 是细胞生长、存活和代谢的关键调控因子，其异常激活与肿瘤的发展密切相关。PTEN 作为一种肿瘤抑制基因，可使 PIP3 去磷酸化并阻断 Akt 活化，从而负调控 PI3K/AKT/mTOR 信号通路。
在肝细胞癌中，约有一半的患者存在 PTEN 基因突变或表达降低，肝细胞癌样本组织中 PTEN 的缺失与 Akt 和 mTOR 的磷酸化、肿瘤分级、肝内转移、血管侵犯和 TNM 分期等显著相关。
③Wnt/β-Catenin 信号通路
当富含半胱氨酸的Wnt 蛋白配体与细胞表面的 Frizzled 受体家族成员结合时，介导 GSK3β 抑制，从而增加细胞质中β-catenin 的浓度。β-catenin 随后转移到细胞核，与 TCF 和 LEF 转录因子相互作用，激活与细胞增殖、血管生成、抗凋亡和细胞外基质形成相关基因的转录。Wnt/β-catenin 的异常激活是肝癌发生过程中的重要信号通路，在 50%～70% 的肝细胞癌的细胞中的 β-catenin 水平增加。此外，乙肝病毒感染也可诱导 β-catenin 高水平表达，促进肝癌的发展。
④血管内皮生长因子（VEGF）受体信号传导
肝脏作为一个高度血管化的器官，依赖有效的血管生成进行细胞再生。同样，在肝细胞癌中，血管生成对于肿瘤生长、血管侵袭和转移至关重要。
VEGF 是一种血管生成因子，在肝细胞癌的血管新生中起重要的调节作用。在大多数肝细胞癌组织中，VEGFmRNA 表达增加，并与疾病复发、血管侵袭及不良预后相关。
肝细胞癌的分子靶向治疗
由于耐药性等原因，传统的全身化疗药物（ 5-氟尿嘧啶、卡培他滨、阿霉素、吉西他滨等） 并不能有效改善晚期 HCC 患者的生存效益，且不良反应严重。而分子靶向药物可延长中晚期 HCC 患者的生存期，改善患者生活质量。
近年来，随着对肝细胞癌分子机制的深入研究，靶向治疗取得了显著进展。靶向治疗显著改变了晚期肝细胞癌的治疗格局，已逐渐成为肝细胞癌系统性治疗的主要选择。
肝细胞癌治疗中主要的分子靶向药物
靶向治疗药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂、抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）抗体以及肝细胞生长因子受体抑制剂等；此外，还包括目前正在探索的新型靶向治疗药物如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂、端粒酶抑制剂和 miRNA 抑制剂等。
肝细胞癌主要的分子靶向药的治疗靶点
肝细胞癌靶向治疗的主要分子
索拉菲尼
索拉菲尼是常见的酪氨酸激酶抑制剂，其主要作用靶点为酪氨酸激酶受体 FMS 样酪氨酸激酶-3、RET 原癌基因、血小板源性生长因子受体α、血小板源性生长因子受体 β、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 和c-Kit 等； 此外，索拉菲尼还可通过抑制原癌基因Raf-1 的表达破坏 Raf /促分裂原活化的蛋白激酶激酶/胞外信号调节激酶信号通路，进而抑制血管生成与肿瘤细胞增殖。
仑伐替尼
作为一种常用的酪氨酸激酶抑制剂，仑伐替尼的主要作用靶点为 VEGFR、FGF 受体 1~4、RET、Kit 以及血小板源性生长因子受体α。
瑞戈非尼
瑞戈非尼是晚期 HCC 患者的二线治疗药物，其主要作用靶点为 VEGFR1~3、Tie-2、血小板源性生长因子受体 β 以及 Kit 等，可改善索拉非尼治疗后疾病进展的 HCC 患者的总生存率。
卡博替尼
卡博替尼是以 MET、RET、AXL（anexelekto）、Kit、神经营养因子受体酪氨酸激酶及 VEGFR 等为作用靶点的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要用于索拉菲尼耐药的晚期 HCC 患者的二线治疗。索拉菲尼耐药主要与 HCC 组织中 MET 表达上调有关，卡博替尼可抑制 VEGFR表达，还可靶向抑制 MET /AXL 等致癌或血管生成相关的信号转导通路，进而克服索拉菲尼耐药性、延长 HCC 患者的总生存期、改善患者预后。
