发病年龄更早的『早发性结直肠癌』，就一定会遗传性吗？

发布日期：2025-04-12浏览次数：

2020年全球癌症统计报告显示，结直肠癌（colorectal cancer，CRC）发病率和死亡率分别位居全球第三位和第二位。根据结直肠癌的诊断年龄，50岁之前诊断的称为早发性结直肠癌（early-onset colorectal cancer，EOCRC），50岁之后诊断的通常称为晚发性结直肠癌（late-onset colorectal cancer，LOCRC）。
我国CRC的发病率居恶性肿瘤第3位，死亡率居第 5 位，且整体发病率以年均 3.11% 的速度增长，其中 EOCRC 的发病率亦以年均 3.06% 的速度增长。EOCRC具有不同的临床、病理和分子特征，多发于左半结肠和直肠。目前，EOCRC发病率增加的具体分子机制尚未完全阐明，但已有大量研究揭示了其危险因素，包括超重、摄入红肉和高温烹调肉类、饮酒、吸烟、体育活动减少、膳食纤维摄入量减少以及一些遗传因素，如APC、TP53、KRAS 等肿瘤驱动基因的突变等。

EOCRC的遗传危险因素
EOCRC的发病受多种因素的影响，主要包括遗传因素及环境因素。
EOCRC患者中，约30%的患者至少有一个一级亲属有 CRC 家族史，15%~20% 存在遗传性 CRC 综合征背景，其中约 10% 为林奇综合征，3% 为家族性腺瘤性息肉病，5% 的患者存在其他已知的致病性生殖系基因突变，如 MUTYH、SMAD4、BRCA1/2、ATM 及 PALB2 等，大多具有典型表型，可通过胚系突变检测辅助诊断，其发病机制研究多已明确阐明。
遗传性综合征：约15%-20%的早发性结直肠癌（EOCRC）患者存在遗传性结直肠癌综合征，这些综合征与特定的基因突变有关。 
林奇综合征：一种常染色体显性遗传病，由错配修复基因（如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的胚系突变引起，导致DNA错配修复功能缺陷。林奇综合征患者终生患结直肠癌的风险高达80%，且发病年龄较早，通常在45岁之前。
家族性腺瘤性息肉病（FAP）：由APC基因的胚系突变引起，患者的结直肠内会形成大量腺瘤性息肉，如不及时治疗，几乎所有患者都会在40岁之前发展成结直肠癌。
MUTYH相关息肉病（MAP）：由MUTYH基因的双等位基因突变引起，患者结直肠内会出现多发性息肉，患结直肠癌的风险也显著增加。
散发性 EOCRC 遗传因素的相关研究尚少。目前认为，其可能与多种罕见的不同外显率基因突变累积效应有关。

EOCRC的分子病理学特征
EOCRC 在分子病理学上具有异质性。
与LOCRC相比，EOCRC的肿瘤组织分化差，病理类型多为低分化腺癌，以黏液腺癌及印戒细胞癌多见，淋巴结转移率、脉管神经侵犯及切缘阳性率更高，反映出EOCRC的高侵袭性。
在基因组层面上，除林奇综合征属于高度微卫星不稳定（microsatellite instability high，MSI-H）外，约80%的散发性EOCRC 属于微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）。与LOCRC相比，散发性 EOCRC 发生 APC、BRAF V600E、KRAS 及 PIK3CA体细胞突变的可能性较低，而 TP53 及 CTNNB1 的体细胞突变率增高。研究发现，基因突变发生率与年龄相关；随着年龄增长，BRAF V600E突变的发生率从<30 岁患者的≤4% 上升到>70 岁患者的 14%，MAPK 通路突变则从48%上升至65%~70%。
EOCRC 患者的表观遗传学特征也有所不同，其以CpG岛低甲基化表型更常见，以LINE-1低甲基化为代表，且随着 CRC诊断年龄的降低，这种特征更为明显。国际结直肠癌分型联盟提出的共识分子分型（consensus molecular subtype，CMS）在 EOCRC 患者中的分布也不同于 LOCRC 患者。EOCRC中，CMS1型（MSI免疫型）较为多见，占22.0%；CMS2型（经典上皮型）占42.7%；CMS3（代谢型）和CMS4（间充质型）分别占 13.4% 及 22.0%；其中<40岁患者中CMS1型占比最高，达 45.8%，体现了青年人群对林奇综合征患者的富集；而在 LOCRC 中，CMS1~4 型的占比分别为16.9%、46.5%、12.5%及24.1%。

EOCRC的分子精准治疗
随着测序技术和分子生物学的不断发展，结合结直肠癌患者临床特征，结直肠癌精准分型对于治疗十分关键。结直肠癌的治疗策略也从“群体固定”的治疗方案转换为以手术治疗为主，同时结合患者“个体肿瘤特征”进行放化疗、靶向治疗或免疫治疗的综合治疗模式。

以基因检测为基础的结直肠癌精准治疗方案（二线治疗）

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