胃肠间质瘤的基因分子诊疗

发布日期：2025-04-09浏览次数：

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GISTs）是最常见的间叶来源的胃肠道肿瘤，起源于Cajal间质细胞，多见于胃（60%~65%）和小肠（20%~35%）。多项研究表明，GIST的发病率与基因突变有关，KTT基因突变的 GIST发病率约为8例/百万人·年，PDGFRA基因突变的GIST发病率<3 例/百万人·年，其他类型的GIST发病率≤1 例/百万人·年。随着基因测序和分子生物学的发展，对GIST的理解不断深化，个体化和精准的治疗策略正逐步实现。 GIST 的发病机制 GIST 的发病机制复杂，涉及多种基因和信号通路的异常，主要发病机制涉及编码受体酪氨酸激酶的基因突变，尤其与 KIT 或 PDGFRA 基因的特异性突变密切相关，而这些突变主要导致了KIT 或 PDGFRA 激酶的活化。KTT 和 PDGFRA 作为“双开关”酪氨酸激酶，主要控制两个主要结构域：自抑制的近膜（Juxtamembrane，JM）结构域和激活开关结构域。这些结构域的突变会导致受体的异常激活，进而促进 GIST 的发展。KIT 外显子11 突变是最常见类型（65%），而KT外显子9突变（6%~8%）的 GIST一般起源于小肠且表现出较为侵袭性的临床进展。相比之下，PDGFRA 突变的 GIST通常起源于胃且预后较好。 此外，约 15% 的 GIST 没有 KIT 或 PDGFRA 突变，但存在其他基因变化，如 SDH 家族、RAS 家族、BRAF、NFI 等基因的突变。野生型 GIST，即不含KTT 或 PDGFRA 突变的 GIST，在成人中约占10%~15%，在儿童中更常见。这类 GIST 显示出分子层面的异质性，可进一步分为SDH-能力型和SDH-缺陷型，这些亚型对临床管理和预后评估非常重要。对于这些野生型 GIST，传统的激酶抑制剂治疗效果通常不佳。 同时，RAS/MAPK 和PI3K/mTOR 信号通路在GIST 发病中也扮演着重要角色，它们传导着致癌程序，并介导细胞增殖和免疫逃逸口。最后，其他如STAT3、AXL、Sre 等信号通路的作用和机制也是研究的重要内容。 GISTs 的诊断 GISTs 的诊断依赖于肿瘤的解剖位置、免疫组织化学模式以及相关分子特征的组合。GISTs 有独特的免疫组织化学标记。干细胞因子受体 KIT（CD 117）阳性表达是诊断 GISTs 的“金标准”，其阳性表达率为 95%。此外，大多数 GISTs 的 DOG-1和血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）也呈阳性染色。 通常在 GISTs 中表达的其他标志物还包括 CD 34抗原（70%）、平滑肌肌动蛋白（SMA，30%~40%）、S100 蛋白（10%）和结蛋白（25%）。 GISTs 的分子分型 GISTs 的三种主要分子亚型为 KIT 突变型、PDGFRA 突变型及野生型。 KIT 突变型 GISTs KIT 突变是在 GISTs 中发现的第一个驱动突变。约 70% 的 GISTs 发生 KIT 突变，这些功能获得性突变仅在蛋白质的几个位置中发现，包括细胞外近膜结构域（涉及外显子 8 或 9 的突变）、细胞内近膜结构域（外显子 11 突变）和激酶结构域。其中约 60% 的 GISTs 是 KIT 外显子 11 内的点突变或插入缺失突变（插入和/或缺失）驱动导致的。 KIT 外显子 11 突变型 GISTs 可发生在整个胃肠道，但近端胃最常见。特别是具有缺失突变的 GIST（涉及密码子 557 和 558 的缺失），通常具有高有丝分裂率，并且与复发和转移的高风险相关。KIT外显子 11 突变型 GIST 对 KIT 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼极其敏感。KIT 外显子 9 突变型 GIST 大都发生在小肠、结肠或直肠中，很少有发生在胃中的报道。此外，KIT外显子 8、13 或 17 突变是罕见的驱动因素，每个突变占 GISTs 的≤ 1%。 PDGFRA 突变型 GISTs PDGFRA 是在功能和结构上与 KIT 高度同源的受体酪氨酸激酶（RTK）。在所有 GISTs 中 PDGFRA 突变与 KIT 突变一样是功能获得性的，通过破坏 RTK 的自身抑制区，从而导致配体非依赖性活化。 PDGFRA 突变也可以是点突变或插入缺失突变，但各种热点处的突变频率与 KIT 中的突变频率相反。在所有原发性 GISTs 中发现最常见的 PDGFRA 突变是激酶结构域活化环（由外显子 18 编码）内的 D842V 点突变，占 PDGFRA 突变病例的70%。其他原发性PDGFRA 突变包括外显子 18 中的不同插入缺失和点突变（约 5% 的 GISTs 中）以及由外显子 14 编码的 ATP 结合口袋的突变（1% 的 GISTs 中），其与KIT 外显子 13 同源。由于 PDGFRA D842V-突变型 GIST对伊马替尼和其他Ⅱ型 PDGFRA/KIT TKIs具有高度抗性，因此晚期 PDGFRA 突变型 GIST患者的预后更差。PDGFRA 突变的 GIST 几乎只在胃中发生，通常具有上皮样形态，特别是外显子18和12突变。此外，它们还显示出低有丝分裂活性，并且生物学表现与惰性肿瘤相似。 野生型 GISTs 约 85% 的儿童 GIST 和 10%~15% 的成人 GIST无 KIT/PDGFRA 基因突变，被认为是野生型 GIST。野生型 GIST 一般与 RAS-MAPK 通路的遗传改变（功能获得性 RAS/BRAF 突变或功能丧失性神经纤维瘤病Ⅰ型突变）或 SDHA/B/C/D缺陷相关。 野生型 GIST一般发生在年轻成人中，几乎完全是胃起源（特别是发生在远端胃），女性患病更为显著，通常具有上皮样而不是梭形细胞形态，并且常引起淋巴结转移。功能获得性RAS/BRAF 突变的 GIST 非常罕见，仅占野生型的3%~7%，肿瘤发生在小肠，细胞形态呈梭形，患者大部分为老年人，总生存期较长，预后较好。功能丧失性神经纤维瘤病Ⅰ型基因突变的 GIST 由 NF1基因的双等位基因缺失或突变引起，能够使 RAS-MAPK 途径活化，常发生在小肠中，肿瘤细胞呈梭形。大多数 GIST 相关的 SDH 突变发生在 SDHA中。无 SDH 突变的 SDHB 缺失在儿童和年轻成人中更常见，较多发生在胃，并仅见于女性患者。 除了功能丧失突变之外，少数 SDH 缺陷的 GIST由体细胞 SDHC 启动子的超甲基化产生（约占所有 GISTs 的 0.5%），导致SDHC表达和SDH酶功能丧失。此外，对于KIT/PDGFRA/SDH/RAS 均没有突变的 GIST 被称为四重野生型 GIST，约占所有 GISTs 的 5%，可能具有更大的分子异质性，包括 ETV6-NTRK3 基因融合体、FGFR1的融合基因（FGFR1-HOOK3 和 FGFR1-TACC1）、KITPDGFRA、MARK2-PPFIA1 和 SPRED2-NELFCD。 GIST的靶向治疗 伊马替尼（Imatinib）：作为一线标准治疗，用于治疗未切除的局部晚期或转移性 GIST。伊马替尼针对 KIT 和 PDGFRA 酪氨酸激酶均有疗效，已被证实能显著提高 GIST 患者的生存率。辅助使用伊马替尼显著提高了术后高复发风险 GIST 患者的PFS和0S。 舒尼替尼（sunitinib）：作为二线治疗，用于对伊马替尼耐药或无法耐受的患者。舒尼替尼在治疗伊马替尼耐药的 GIST 患者中具有明显的临床活性，其效果受患者肿瘤的基因型影响。尤其对于KIT外显子9突变或野生型基因型的 GIST，舒尼替尼显示出较好的治疗效果。 瑞戈非尼（Regorafenib）：用于伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的患者。瑞戈非尼是另一种多靶点TKI，有助于进一步控制疾病进展。与其他TKI相比较，瑞戈非尼在 KIT/PDGFRA 野生型 GIST（KP-wGIST）治疗中表现出有优势的活性，特别是在SDH 缺陷型 GIST 亚群中，可以考虑将其作为晚期KP-wGIST 的首选治疗选择。 参考文献： [1]赵燕， 王昱昊， 王娟，等. 胃肠间质瘤的诊疗进展.中华普通外科学文献（电子版），2024，18（01） ： 66-70. DOI： 10.3877/cma.j.issn.1674-0793.2024.01.013 [2]叶再元，章笑，胃肠间质瘤的诊治进展和展望.中国医师杂志，2024，26（08） ： 1121-1128. DOI： 10.3760/cma.j.cn431274-20240711-01077 [3]沈琳,曹晖,秦叔逵,等. 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(2017年版) [J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2018, 4 (01): 31-43.