血液肿瘤分子检测的临床意义和应用

发布日期：2025-04-19浏览次数：

血液肿瘤是一组在生物学和临床上具有高度异质性的克隆性增殖性疾病，依据不同细胞来源、分化状态、临床特征和细胞分子遗传学异常表现可分为不同的亚类和亚型，主要包括急慢性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。其诊疗需要结合形态学、免疫学、遗传学和分子生物学进行综合分析。 其中分子诊断技术，尤其是二代测序（NGS）技术在血液肿瘤的诊断、分型、预后评估及精准的靶向治疗中发挥着重要的作用，并已体现在国内外指南和临床实践中。 辅助诊断及分型 肿瘤细胞的染色体发生易位、重复、缺失、倒位时形成的融合基因以及肿瘤细胞发生的基因变异，是许多类型血液肿瘤的特征性的分子标记物。 在 2016 年《WHO 造血和淋巴组织分类》中，纳入了很多分子遗传学标记物到血液肿瘤的分型中，如染色体易位 t（9；22）（q34；q11）和 t（15；17）（q22；q21）分别形成的BCR：：ABL1 和PML：：RARA 融合基因，是诊断慢性髓系白血病（CML）和急性早幼粒细胞白血病（APL）的分子指标。分子指标在急性髓系白血病（AML）、骨髓增殖性肿瘤（MPN）、骨髓增生异常综合征（MDS）以及谱系不明的血液系统肿瘤的辅助诊断中都起到了非常重要的作用。 大量研究显示，某些疾病类型中频繁出现的基因变异，如真性红细胞增多症（PV）中的 JAK2、系统性肥大细胞增多症（SM）中的 KIT（p.Asp816Val）、慢性中性粒细胞白血病（CNL）中的CSF3R、毛细胞白血病（HCL）中的 BRAF（p.Val600Glu）和淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL）中的MYD88（p.Leu 265Pro）也成为疾病诊断分型的重要依据。 随着研究的扩展和深入，分子指标也在不断地细化和更新，在 2022 年国际共识分类（ICC）和 WHO分类中纳入了一系列新的分子遗传学内容，如 SRSF2、SF3B1、U2AF1、ZRSR2、ASXL1、EZH2、BCOR、STAG2 基因突变以及MLL 和NUP98 基因重排。同时，2022 年 ICC 分类共识中将伴有特定基因变异的 AML 亚型诊断标准的原始细胞比例阈值调整为≥ 10%。 目前，分子分型已被应用到血液肿瘤分类中，通过从分子分型的角度探讨不同分子亚型与临床因素相互作用对患者生存的影响，为实现基于分子亚型的精准治疗提供了很好的基础。 血液肿瘤的遗传易感基因检测 近年来，随着检测技术尤其是基因测序技术的发展，发现越来越多的先天基因变异（也称为胚系易感基因）与恶性肿瘤的发生、发展有关，携带这些易感基因者患恶性肿瘤的概率明显高于其他人群 。 2016 年 WHO 首次将伴有先天易感性基因的髓系肿瘤单独归类，如遗传性CEBPA、DDX41、RUNX1、ANKRD26、ETV6 和GATA2等基因变异。有研究显示，在淋系血液肿瘤中，遗传性IKZF1、SH2B3、PAX5基因变异与家族性急性淋巴细胞白血病（ALL）有关，遗传性KDM1A 和LSD1 基因变异与家族性多发性骨髓瘤（MM）有关。 预后分层 血液肿瘤患者的临床结局往往与其携带的一些高危分子异常有关，因此除了提供诊断信息外，分子异常也是各类血液肿瘤预后判断的重要依据。 2022 年欧洲白血病网（European leukemia net，ELN）根据多种分子异常指标将 AML 分为预后良好、预后中等和预后不良风险组，该预后分层体系也被纳入到 NCCN 指南。其中 bZIP 区域的 CEBPA 突变、NPM1 突变、RUNX1：：RUNX1T1 及CBFB：：MYH11 融合为预后良好组，FLT3-ITD 突变为预后中等组，TP53 等基因突变为预后不良组。 有报道已经明确，驱动突变的基因总数量可预测 AML 患者的结局，也可预测 MDS 等其他髓系肿瘤患者的结局。 靶向用药 靶向用药方案选择 近十几年来靶向治疗在血液肿瘤治疗中得到了快速的发展和应用。如针对BCR：：ABL1 融合变异的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为当前CML 治疗的一线药物且疗效较好。对 Ph 样 ALL进行的基因变异谱分析研究显示，携带 ABL-class（ABL1，ABL2，CSF1R 等）重排的患者是 ABL1 抑制剂的候选者，携带与激活 JAK-STAT 通路相关基因改变的患者，如 JAK 家族成员 JAK1、JAK3，以及细胞因子受体 IL7R，可能适合使用 JAK 抑制剂治疗。在 AML 中，FLT3 突变的较年轻患者已常规接受包括米哚妥林和吉瑞替尼（gilteritinib）等FLT3 抑制剂的治疗。艾伏尼布（ivosidenib）和恩西地平（enasidenib）已分别被批准用于治疗IDH1和IDH2 突变的 AML 患者。 在难治性复发淋巴瘤中治疗，靶向治疗也取得了很好的效果。B 细胞淋巴瘤-2（B cell lymphoma-2，BCL2）蛋白抑制剂，如维奈托克，能够直接且特异性地抑制BCL2，从而在BCL2 超表达时诱导恶性细胞凋亡。BTK 已成为自身免疫性疾病和 B 细胞淋巴瘤的一个重要的治疗靶点。 抑制剂耐药预测 基因突变同样可能会导致对某些药物耐药，因此，及时检测有助于治疗方案的调整。如 ABL1 激酶区突变是导致 CML 和 Ph 样ALL 对酪氨酸激酶抑制剂耐受的主要原因之一。ALK 可激活包括 JAK-STAT、PI3K-AKT、mTOR 及MAPK 等多个细胞内信号通路，从而参与调节细胞生长、转化及抗细胞凋亡，而 ALK 激酶区突变可能会导致血液肿瘤患者对 ALK 抑制剂的耐受。 MRD 监测的分子标记物 血液肿瘤中 MRD检测的分子标记物主要包括以下几种： ①髓系和淋系肿瘤中的融合基因，如 KMT2A：：MLLT10，RUNX1：：RUNX1T1 及PML：：RARA ②体细胞突变基因，如FLT3，NPM1，IDH1/2，RUNX1，TP53； ③在淋系血液肿瘤中，免疫球蛋白重链（IGH）基因和 TCR基因在 B 细胞和 T 细胞肿瘤中会发生克隆性重排，因此也成为 MRD 监测的理想标记物，如 IGH（VDJ），IGH（DJ），IGK，TRG，TRD 以及 TRB。针对不同患者，在诊断初期筛查出的特征性突变往往是患者肿瘤特征性的分子学异常，因此这些特异性的异常基因可以作为 MRD 监测的标记。需要注意的是，髓系血液肿瘤中DNMT3A、TET2、ASXL1 基因突变与克隆造血性相关，不建议作为 MRD 的监测指标。