神经内分泌肿瘤 | 家族遗传与分子诊疗
发布日期：2025-04-23浏览次数：
神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms，NENS)是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，具有神经内分泌分化特性并表达神经内分泌标志物的少见肿瘤，可发生于全身各处，以肺和胃肠胰最为常见。
NENs的异质性较高，可起源于多个组织和器官，包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、皮肤、支气管肺及胸腺、胃肠胰、肾上腺、生殖泌尿器官等，且同一组织或器官起源的NENS分类、分级不同时，亦有显著不同的生物学行为。
根据肿瘤分化程度，NENs可分为分化好的神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和分化差的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），不同部位的NENs有不同的病理学命名、分类和分级。随着分子生物学的发展，NENs的诊疗模式也逐渐向个体化的方向发展。根据是否存在特定基因胚系突变，NENS可分为散发性和遗传性，尽管后者相对少见，不同基因(MENIRET、VHL、NF1等)的胚系突变所引起的遗传综合征各具特点。
NENs与基因遗传
有不到10% NENs的发生与遗传因素有关，往往为胚系常染色基因显性突变或大片段缺失。
MEN1是一种常染色体显性遗传疾病，其发生与MEN1基因突变或大片段缺失有关，基因突变或缺失导致多个部位内分泌瘤和NET形成，包括甲状旁腺腺瘤/增生（＞95%），胰腺或十二指肠NET（20%~80%）。原发性HPTH（primary HPTH，pHPT）是MEN1患者最常见的临床表现，由于甲状旁腺素过度分泌引起高血钙、低血磷、高碱性磷酸酶血症以及由此引起的肾结石、骨质疏松、神经肌肉改变如疲乏及认知改变等。
MEN2也是一种常染色体显性遗传疾病，其发生与RET基因功能获得性突变有关，临床表现以MTC为基础，根据临床表现不同，进一步分为MEN2A和MEN2B。
多发性内分泌腺瘤病4型（MEN4）是近年才明确的一类常染色体显性遗传的内分泌腺瘤病，发病率极低，临床表现与MEN1相似。约10%达到MEN1诊断标准且具有MEN1临床表现的患者并无MEN1基因的胚系突变，而在这部分患者中，约3%可检测到CDKN1A、CDKN1B、CDKN1C基因的胚系突变。
多发性内分泌腺瘤病5型（MEN5）被称为新型MEN综合征。MAX基因的胚系突变或缺失会引发包括副神经节瘤（paragangliomas，PGLs）、嗜铬细胞瘤［双侧和（或）转移性］和PitNETs等多种肿瘤。
希佩尔-林道（von Hippel-Lindau，VHL）综合征亦是一种常染色体显性遗传疾病，其发生与VHL基因突变或缺失有关。患者常发生PPGLs（10%~20%）和pNET（5%~17%），也会出现血管母细胞瘤（视网膜或中枢神经系统）、肾透明细胞癌、内淋巴囊肿瘤及囊腺瘤。
1型多发性神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是一种相对常见的常染色体显性遗传疾病，其发生与抑癌基因NF1基因突变失活密切相关。患者可表现为皮肤多发牛奶咖啡斑、皮肤多发神经纤维瘤、虹膜Lisch结节和胶质瘤。
结节性硬化症（tuberous sclerosis，TSC）也是一种常染色体显性遗传疾病，其发生与TSC1或TSC2基因突变有关。
遗传性PPGLs综合征的特征是PGLs（源自沿椎旁轴从颅底到骨盆分布的副神经节瘤）和嗜铬细胞瘤（局限于肾上腺髓质的PGLs）。患有遗传性PPGLs综合征的患者还可能罹患其他肿瘤，包括胃肠道间质瘤、肺软骨瘤和肾透明细胞癌。对于有PGLs或嗜铬细胞瘤个人或家族史的先证者，通过分子遗传学检测确定MAX、SDHA、SDHAF2、SDHB、SDHC、SDHD或TMEM127基因的胚系杂合致病变异，可得到确诊。
MAFA相关性胰岛素瘤是一种成人发病的复发性高胰岛素血症性低血糖症。MAFA p.Ser64Phe错义突变通过影响MAFA蛋白稳定性和转录激活能力，导致家族性胰岛素瘤病或糖尿病。
由于遗传综合征相关性NENs临床表现复杂，涉及多个脏器，建议对存在以下任何一种情况的患者推荐进行遗传风险评估和基因检测：
①发生于十二指肠、胰腺的胃泌素瘤，以及导致2型g-NET的胃泌素瘤；
②肾上腺皮质癌；
③PPGLs；
④多灶性pNET；
⑤患者在30岁以前出现甲状旁腺腺瘤或原发性HPTH（primary HPTH，pHPT）、多发性甲状旁腺腺瘤、无明显继发原因的多发性腺体增生或反复发作的pHPT；
⑥临床上对存在MTC或MEN2相关特征的患者需要怀疑MEN2可能；
⑦一级亲属中有符合上述任一标准但因各种原因未能进行检测者。
同时，也建议符合以下2种或2种以上，或满足1种且家族史中符合以下1种或1种以上而被临床怀疑患有MEN1的患者进行评估：pHPT，十二指肠或pNET，发生于支气管、胸腺、胃这些前肠器官的NET和PitNETs。
NENs的基因突变检测
NENs基因突变检测包括胚系基因突变检测及体系基因突变检测。
胚系基因突变检测用于诊断时疑似遗传性NENs的患者，通过检测相应基因是否存在胚系突变而进一步确诊遗传性NENs。包括MEN1、RET、CDKN1B、VHL、TSC、NF1、MAX、SDHx等基因胚系突变检测，通常采集全血标本或口腔脱落细胞进行检测。
体系基因突变检测用于多线治疗失败的晚期NENs患者，尤其是高级别NET或NEC患者，建议重新活检肿瘤组织进行二代测序检测，并联合IHC等方法，探索是否存在可靶向治疗的基因改变、肿瘤突变负荷高低、是否微卫星不稳定以及是否表达PD-L1等，继而制订下一步治疗方案。
少部分高级别NET或NEC患者肿瘤突变负荷高、微卫星不稳定和（或）表达PD-L1等，可考虑使用免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗。
NENs的靶向治疗
靶向治疗是肿瘤治疗研究的热点。有多中心研究表明靶向治疗对延长无法手术切除的 NENs患者的生存期有重大意义。
mTOR抑制剂：PI3K/AKT/mTOR信号转导通路是NET发生、发展过程中的核心信号转导通路之一，抑制这一信号通路的mTOR抑制剂依维莫司在NET中的抗增殖作用被RADIANT系列研究所证实。
TKIs：NET大部分是富血供肿瘤，因此抗血管生成靶向药物TKIs是NET治疗中应用较为广泛的药物之一，也是开展临床试验最多的药物。目前国内外用于NET的TKIs包括舒尼替尼、索凡替尼、卡博替尼（cabozantinib）等，不同TKIs的治疗靶点及对靶点的亲和力有所不同，但总体而言，多以肿瘤血管生成关键通路受体血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）为基础治疗靶点。
参考文献：
[1]中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会. 中国抗癌协会神经内分泌肿瘤诊治指南（2025年版） [J]. 中国癌症杂志, 2025, 35 (01): 85-142. DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2025.01.010.
[2]中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会,中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2022年版).中华肿瘤杂志,2022，44(12) : 1305-1329. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220812-00550
[3]韩序,楼文晖. 胰腺神经内分泌肿瘤病因学及基因分型 [J]. 协和医学杂志, 2020, 11 (04): 377-382.
[4]Duan X, Zhao M, Yin X, Mi L, Shi J, Li N, Han X, Han G, Wang J, Hou J, Yin F. Molecular typing and mutational characterization of rectal neuroendocrine neoplasms. Cancer Med. 2023 Aug;12(15):16207-16220. doi: 10.1002/cam4.6281. Epub 2023 Jun 30. PMID: 37387515; PMCID: PMC10469650.
[5]Raphael MJ, Chan DL, Law C, Singh S. Principles of diagnosis and management of neuroendocrine tumours. CMAJ. 2017 Mar 13;189(10):E398-E404. doi: 10.1503/cmaj.160771. PMID: 28385820; PMCID: PMC5359105.
[6]陶锐,李屈进,龚建平,胰腺神经内分泌肿瘤的治疗进展.国际外科学杂志,2020，47(12) : 855-859. DOI: 10.3760/cma.j.cn115396-20201019-00321
[7]吴江华,朱艳丽,王海月,等. 肺神经内分泌肿瘤病理诊断和分子病理进展.中华病理学杂志,2024，53(02) : 109-115. DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20230818-00079
