非小细胞肺癌：靶向治疗新进展！

发布日期：2025-04-29浏览次数：

近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗领域取得显著突破，尤其是在新型靶点发现、耐药机制破解和联合治疗方案优化等方面。 NSCLC治疗的主要类别 靶向治疗是指通过利用小分子药物或治疗性单克隆抗体来抑制相关致癌蛋白或阻断相关信号通路以达到抗肿瘤效果的一种方法。靶向基因改变的识别改变了肺癌的治疗方式，通过结合肿瘤基因分型，使个体化治疗成为可能。当前，依据不同分子靶点的独特作用机制，已成功开发出多种NSCLC靶向治疗药物并应用于临床。 分子靶点信号通路及作用机制 EGFR EGFR 是一种跨膜酪氨酸激酶受体，通过与相应配体（如表皮生长因子及其他生长因子） 结合转变成二聚体，随后磷酸化后使酪氨酸激酶活性增强，进而激活下游信号传导通路，如 PI3K/AKT/mTOR 信号通路和 RAS/RAF/MEK/MAPK 信号通路。当 EGFR 发生突变异常表达时，会持续激活下游信号传导通路，诱导癌细胞去分化、快速增殖、凋亡阻滞和新生血管的形成，从而进一步促进了肿瘤的发生和发展。 编码 EGFR 的基因具有高度多态性和易突变特点，已有多种突变类型被发现，其中最常见的是第 19外显子的缺失和第 21 外显子的点突变 ｐ.L858R，约占所有药物性 EGFR 改变的 85％~95％，其他的 EGFR 突变，包括第 20 外显子 INS、G718X、S768I、L861Q 等，则较不常见。在 NSCLC 患者中，EGFR 激活突变的发生率因不同地区和种族而存在显著差异，整体约为 27％。 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）能够抑制肿瘤细胞增殖和转移，是针对携带 EGFR 基因突变的 NSCLC 患者的标准治疗方法。目前已有三代 EGFR-TKIs 被批准用于临床。 第一代 EGFR-TKIs 的代表药物是吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。 第二代 EGFR-TKIs 代表药物是阿法替尼和达可替尼。 第三代 EGFR-TKIs药物有伏美替尼、奥希替尼、阿美替尼、贝福替尼、瑞厄替尼和瑞齐替尼。奥西替尼是 FDA 批准用于临床的一种不可逆的第三代 EGFR TKI，是一种口服药物，靶向 EGFR 敏感和 T790M 突变的细胞，能够延长患者在接受第一代或第二代 EGFR-TKIs 治疗后出现耐药时的生存期。 2024 年 2 月，FDA 批准奥希替尼与含铂化疗联合使用，治疗局部晚期或转移性 EGFR 突变的 NSCLC成年患者。 2024 年，国家药品监督管理局批准瑞厄替尼在国内上市，主要用于治疗已经历过 EGFR-TKI治疗且病情出现进展，同时经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者。 2023 年 8 月，舒沃替尼首次获得批准，用于治疗携带 EGFR 外显子 20ins 突变的局部晚期或转移性NSCLC 成年患者，这些患者在铂类化疗期间或之后病情进展，或无法耐受铂类化疗。舒沃替尼的研发上市为 EGFR 20ins 突变的患者带来了新的治疗选择。 常见EGFR突变患者的治疗策略 ALK ALK 基因重排于 2007 年首次在 NSCLC 中发现，其重排率约＜８％，该重排最主要的融合伴侣是EML4，EML4-ALK 融合基因通过促进细胞增殖、抑制细胞凋亡从而导致细胞发生癌变。 目前批准用于晚期 ALK 阳性 NSCLC 的ALK-TKI 分为三代。 第一代 ALK 抑制剂代表药物克唑替尼是 ALK、MET 和 ROS1 的小分子竞争性抑制剂，克唑替尼的开发彻底改变了 ALK 阳性 NSCLC 的治疗。 第二代 ALK 抑制剂包括赛瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布加替尼和伊鲁替尼。 第三代 ALK 抑制剂劳拉替尼具有较强的穿透血脑屏障的能力，让晚期 ALK 融合型NSCLC 患者跨越 5 年生存门槛。 2018 年，FDA 批准劳拉替尼用于 ALK 阳性的 NSCLC 患者的二线和三线治疗，主要针对接受过 ALK 抑制剂后出现疾病进展的患者。 KRAS G12C KRAS基因作为重要的癌基因，自发现以来已被研究了 40 年。然而，由于KRAS蛋白独特的空间结构和生化特征等原因，小分子抑制剂一直未被成功研发，KRAS G12C 阳性患者的治疗方案同驱动基因阴性患者。 KRAS最常见的突变亚型为KRAS G12C，我国研发出G12C共价不可逆抑制剂氟泽雷塞（IBI315），为 KRAS G12C 突变晚期患者带来了新的治疗选择。2024 年8 月，KRAS G12C 抑制剂氟泽雷塞获国家药品监督管理局（NMPA）批准，适用于至少接受过一种系统性治疗的 KRAS G12C突变型的晚期NSCLC成人患者。 此外，2021 年 5 月 28 日，FDA 批准索托拉西布适用于曾经接受过至少一次全身治疗后的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。 2022 年 12 月 12 日，FDA 批准阿达格拉西布用于治疗 KRAS G12C 突变（甘氨酸到半胱氨酸）局部晚期或转移性 NSCLC 的成年患者。 NSCLC中新兴KRAS抑制剂的总结 ROS1 2007 年，Rikova 等首次揭示了 ROS1 基因在 NSCLC 中的作用。ROS1 基因重排在年轻女性及不吸烟或少吸烟的NSCLC 患者中较为常见，发生率约为 2％。到目前为止，NSCLC 中至少已鉴定出 14 种 ROS1 融合的伴侣基因，最常见的包括 CD74、EZR、SDC4 和 SLC34A2，其中以 CD74-ROS1 融合基因的发生频率最高。 由于 ROS1 和 ALK 的激酶结构域之间具有高度的同源性，许多相关的 TKIs（如克唑替尼、赛瑞替尼、劳拉替尼）已在临床实践中广泛用于评估 ALK 阳性和ROS1 基因重排的 NSCLC。 洛普替尼是新一代 ROS1 TKI，针对 ROS1 阳性NSCLC 患者具有显著的临床前活性，包括具有耐药性突变（如 ROS1 G2032R）的 NSCLC 患者。 MET 在 NSCLC 中，MET 被视为一个关键的驱动因子，约 7％ NSCLC 患者存在 MET 突变。MET 基因改变主要有三种形式，分别是 MET 蛋白质过表达、MET 基因扩增和 MET 第 14 外显子跳跃式突变，其中在 NSCLC 患者中，MET 外显子 14 突变率约为 3％。 针对携带 MET 14 外显子跳跃突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者，临床首选Ⅰb型 MET-TKIs（如卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、谷美替尼和伯瑞替尼等）。 2024 年 6月，我国国家药品监督管理局（NMPA） 批准 MET TKIs盐酸卡马替尼在国内上市，为 NSCLC 患者提供了新的治疗选择。 2021 年，FDA加速批准了特泊替尼作为针对 MET ex14 跳跃突变NSCLC患者的二线治疗药物。2024 年 2 月，特泊替尼正式获 FDA 批准，用于治疗 MET ex14 跳跃突变的转移性 NSCLC 成年患者。 HER2 HER2 突变在 NSCLC 中发生率约 2％~4％，以女性、非吸烟者及 LUAD 患者中更为常见，HER2的改变主要包括 HER2 突变、HER2 扩增和HER2 过表达，发生率分别为 1％~6.7％、2％~22％和7.7％~23％。HER2 的突变和扩增是导致 NSCLC患者对 EGFR-TKIs 产生获得性耐药的主要机制。 2022年，FDA 依据 DESTINY-Lung02 Ⅱ期临床试验的中期疗效分析，加速批准了曲妥珠单抗德鲁替康（TD-Xd）用于既往接受过治疗且具有不可切除或转移性 HER2 激活突变的 NSCLC 患者，这使得 TD-Xd 成为首个也是唯一一个被批准用于标准治疗失败的 HER2 突变转移性NSCLC 患者的治疗方案。 BRAF BRAF 突变在 NSCLC 中多发生于 LUAD，约占7％，其中约 50％ 是 BRAF V600E 突变，其他常见的BRAF 突变包括 BRAF G449A/V 和 BRAF D594G 突变，V600E 突变多见于女性，而非 V600E 突变则在男性中更常见。达拉非尼和曲美替尼是分别靶向RAS/RAF/MEK/ERK 通路中丝氨酸/苏氨酸激酶家族中 BRAF 和 MEK1/2 的抑制剂。 2013年，FDA 批准了一项达拉非尼和曲美替尼用于治疗携带 BRAF V600E突变的转移性 NSCLC 临床试验，基于多项研究结果，2022年，FDA 加速批准了达拉非尼和曲美替尼联合治疗存在 BRAF V600E 突变且转移或不可切除的所有6岁及以上的实体瘤患者。 NSCLC的基因改变和相应靶向治疗的总结 参考文献： [1]Jeon H，Wang S，Song J，Gill H，Cheng H.Update 2025： Management of Non‑Small-Cell Lung Cancer.Lung.2025 Mar 25；203（1）：53.doi： 10.1007/s00408-025-00801-x.PMID： 40133478； PMCID： PMC11937135. [2]Su PL，Furuya N，Asrar A，Rolfo C，Li Z，Carbone DP，He K.Recent advances in therapeutic strategies for non-small cell lung cancer.J Hematol Oncol.2025 Mar 27；18（1）：35.doi： 10.1186/s13045-025-01679-1.PMID： 40140911； PMCID： PMC11948873. [3]刘潇衍，王孟昭，非小细胞肺癌靶向治疗年度进展2024.国际呼吸杂志，2025，45（01） ： 26-34.DOI： 10.3760/cma.j.cn131368-20241125-00720 [4]Mina SA，Shanshal M，Leventakos K，Parikh K.Emerging Targeted Therapies in Non-Small-Cell Lung Cancer （NSCLC）.Cancers （Basel）.2025 Jan 22；17（3）：353.doi： 10.3390/cancers17030353.PMID： 39941723； PMCID： PMC11816067. [5]栾涛，沈盼晓，张云辉，等.晚期非小细胞肺癌治疗年度进展2024.中华结核和呼吸杂志，2025，48（01） ： 72-77.DOI： 10.3760/cma.j.cn112147-20241103-00655 [6]马靖潇，马春强，范雯雯，等.非小细胞肺癌的靶向治疗现状与进展 [J].山东第二医科大学学报，2024，46 （06）： 464-470.DOI：10.16846/j.issn.1004-3101.2024.06.015.