肿瘤精准医疗 | 黑色素瘤的靶向、免疫治疗

发布日期：2025-05-14浏览次数：

黑色素瘤（Malignant Melanoma，MM）通常来自皮肤和黏膜等部位，是一种源于黑色素细胞的恶性肿瘤，该病的发病率和死亡率在全球范围有很大差别，白人群体发病率较高，在我国发病率较低。根据 GLOBOCAN 的统计数据，2020 年全球黑色素瘤患者新增 32 万例以上，约 6 万人死于黑色素瘤。 一旦黑色素瘤细胞获得侵袭性并开始扩散，将会极大程度上影响治疗和预后，转移性黑色素瘤患者的 5 年生存率仅15%～20%。随着分子生物学的发展，对黑色素瘤分子通路的认识使得开发靶向药物治疗不可切除的晚期黑素瘤成为可能。 信号通路 恶性黑色素瘤的发生和发展涉及多个关键信号通路的异常激活。理解这些信号通路的生物学机制对于开发有效的靶向治疗策略至关重要。 MAPK/ERK信号通路： MAPK/ERK信号通路是黑色素瘤中最重要的信号通路之一，由一系列蛋白激酶组成，包括RAS、RAF、MEK和ERK。正常情况下，该通路通过接收外部生长信号来调节细胞的生长、分化和存活。然而，在黑色素瘤中，由于BRAF或NRAS基因的突变，导致该通路的异常激活，使得肿瘤细胞能够逃避正常的生长调控，从而无限增殖。 PI3K/AKT/mTOR信号通路： PI3K/AKT/mTOR信号通路在调节细胞生长、代谢和存活方面具有重要作用。该通路的异常激活可以通过多种机制实现，包括PI3K催化亚基的突变、PTEN肿瘤抑制基因的缺失等。在黑色素瘤中，PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活与肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力增强有关。 JAK/STAT信号通路： JAK/STAT信号通路在细胞因子信号转导中起重要作用，参与细胞的增殖、分化和免疫调节。在黑色素瘤中，JAK/STAT信号通路的持续激活与肿瘤的免疫逃逸和进展有关。通过抑制JAK/STAT信号通路，可以增强机体对肿瘤细胞的免疫应答，从而抑制肿瘤的生长。 分子靶点 恶性黑色素瘤的靶向治疗主要针对癌细胞内的特定分子异常。这些分子靶点参与了肿瘤细胞的关键信号传导通路，通过抑制这些靶点，可以阻断肿瘤细胞的生长信号，诱导细胞凋亡，并防止肿瘤的转移和复发。 黑色素瘤中的可操作基因组突变 恶性黑色素瘤的靶向治疗 BRAF抑制剂 BRAF是黑色素瘤重要的治疗靶点。美国食品药品监督管理局（FDA）于2011年批准了首个用于BRAF V600E突变的治疗药物—Vemurafenib，该药治疗黑色素瘤有效率为 48%，死亡风险降低 63%。 BRAF/MEK 抑制剂联药方案 BRAF 抑制剂具有特异性抑制 BRAF V600 的能力，降低 MAPK 通路下游分子的磷酸化，但下游分子激活降低会反向激活上游 RAS 继而引发耐药反应，导致疗效减弱甚至完全消失，而 MEK 抑制剂则可以通过抑制通路下游从而有效控制肿瘤的进展与增殖。MEK 抑制剂与其他药物联合应用可减缓耐药的发生以改善治疗效果。 目前主要有三种 BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂的组合（Vemurafenib 联合Cobimetinib、Dabrafenib 联合Trametinib、Encorafenib 联合 Binimetinib）被 FDA 批准用于特定的癌症治疗。 ERK 抑制剂 在黑色素瘤的靶向治疗中，即使是 BRAF 抑制剂和 MEK 抑制剂联合用药也无法彻底避免耐药的发生。因为在 MAPK 通路，处于下游的 ERK（Extracellular signal-regulated kinase）发挥着至关重要的作用，ERK1/2 调控细胞增殖、分化和存活，是通路的终端节点，ERK 信号的再激活是获得性耐药机制的核心，SCH772984 作为一种新型的 ERK1/2 选择性抑制剂，表现出 I 型和 Ⅱ 型激酶抑制剂的行为。SCH772984 在 BRAF 和 MEK抑制剂耐药的肿瘤细胞模型中有效抑制 MAPK 信号通路和细胞增殖。 KIT 抑制剂 KIT （KIT proto-oncogene）是一种原癌基因，该基因编码受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase Gene），可激活下游的 MAPK 通路和 PI3K-AKTmTOR 通路，是 KIT 激活突变类型肿瘤的重要治疗靶点。KIT 在黏膜黑色素瘤和肢端黑色素瘤患者中突变率较高，突变的 KIT 基因使 KIT 蛋白在不依赖配体的情况下自发受体二聚体化，导致细胞增殖过度。 Imatinib 是首个靶向药物，治疗前可对黏膜和肢端来源的黑色素瘤患者行 KIT基因检测，Imatinib对存在 KIT 突变的患者治疗效果较好。 Nilotinib一般作为 Imatinib 的辅助或替代用药，其作用强耐受性较好。 Sunitinib 同时作为 KIT 抑制剂和 VEGF 抑制剂，对于转移性黑色素瘤无论是否存在 KIT 突变都具有活性，但毒性相对于 Imatinib 和 Nilotinib 较高。 VEGF 抑制剂 血管内皮生长因子（VEGF）具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用。 在恶性黑色素瘤中，VEGF 与生存率呈负相关，与恶性程度呈正相关，以 VEGF 为靶点的 VEGF 抑制剂有显著的抗血管生成能力，可更有效控制肿瘤的生长。黑色素瘤细胞在化疗过程中会诱导 VEGF 过度生成，这可能会反过来使黑色素瘤细胞逃避细胞死亡，并对化疗产生耐药性。因此，在转移性黑色素瘤患者中，联合化疗和靶向 VEGF 药物可能比单独化疗更有效地控制肿瘤的生长和进展。 其他 神经营养型酪氨酸受体激酶（NTRK）由编码原肌凝蛋白受体激酶（TRK）的NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 的3个基因组成，分别编码TRKA、TRKB 和 TRKC 受体。这些受体在神经元组织的发育和功能中起着重要作用。基因融合是肿瘤发生过程中涉及 NTRK 的主要分子畸变，NTRK 融合通常见于良性幼年黑色素瘤，在肢端黑色素瘤、皮肤和粘膜黑色素瘤中也均发现有NTRK 易位；蓝色痣引起的皮肤黑素瘤以及葡萄膜黑素瘤亚型可携带 GNAQ 或 GNA11 的突变；SF3B1 在葡萄膜黑色素瘤和黏膜黑色素瘤中被确定为显著突变基因，这些都是正在研究且最终可能导致靶向治疗获益的靶点。 时间轴：FDA批准的黑色素瘤靶向治疗和免疫治疗 恶性黑色素瘤的免疫治疗 免疫检查点分子在免疫系统起抑制作用，其对于自身耐受以及防止自身免疫反应等至关重要。免疫检查点分子表达于免疫细胞上，抑制免疫细胞功能，使机体无法产生有效的抗肿瘤免疫应答，肿瘤细胞利用免疫检查点分子的这种特性形成免疫逃逸。 抗CTLA-4和抗PD1对T细胞的激活 目前以 PD-1和 CTLA-4为靶点的免疫治疗是研究热点。针对 PD-1 的 Pembrolizumab 和 Nivolumab，以及针对 CTLA4 的 Ipilimumab，这些检查点抑制剂进一步推动了晚期黑色素瘤全身治疗，与化疗相比，检查点抑制剂的疗效更好。Ipilimumab 治疗可将转移性黑色素瘤患者的长期生存率（超过3 年）提高20% 左右。 治疗黑色素瘤的ICIs 参考文献： [1]Moni SS, Moshi JM, Matou-Nasri S, Alotaibi S, Hawsawi YM, Elmobark ME, Hakami AMS, Jeraiby MA, Sulayli AA, Moafa HN. Advances in Materials Science for Precision Melanoma Therapy: Nanotechnology-Enhanced Drug Delivery Systems. Pharmaceutics. 2025 Feb 24;17(3):296. doi: 10.3390/pharmaceutics17030296. PMID: 40142960; PMCID: PMC11945159. [2]康东林,赵莲君,任宇,等. 皮肤黑色素瘤新辅助治疗的研究进展 [J]. 中国肿瘤, 2024, 33 (12): 1033-1041. [3]Dougherty SC, Flowers WL, Gaughan EM. Precision Oncology in Melanoma: Changing Practices. J Nucl Med. 2024 Dec 3;65(12):1838-1845. doi: 10.2967/jnumed.124.267781. PMID: 39542696; PMCID: PMC11619585. [4]Wang X, Ma S, Zhu S, Zhu L, Guo W. Advances in Immunotherapy and Targeted Therapy of Malignant Melanoma. Biomedicines. 2025 Jan 17;13(1):225. doi: 10.3390/biomedicines13010225. PMID: 39857808; PMCID: PMC11761959. [5]刘一帆,罗星,宋天慈,等. 恶性黑色素瘤靶向治疗及其耐药机制研究进展 [J]. 昆明医科大学学报, 2025, 46 (02): 158-163.