AML各相关基因突变有何临床意义？

发布日期：2025-05-10浏览次数：

急性髓系白血病（AML）是一种获得性和（或）遗传异常引起的造血干细胞和祖细胞的克隆性疾病，细胞遗传学和基因突变组合对AML的分类、诊断、治疗和预后至关重要。 2016 版世界卫生组织（WHO）造血和淋巴组织肿瘤分类加入了影响预后的基因突变，包括RUNX1-RUNX1T1、CBFB-MYH11、MLLT3-KMT2A、DEK-NUP214、GATA2 等。2023 版成年人 AML（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南中增加 BCOR、EZH2、SF3B1、SRSF2等用于 AML 患者预后危险分层。 基于预后危险分层，不仅能更好理解AML发病机制，也能对患者进行个体化医疗，精准评估患者疗效及预后，提高了患者的生存率。 AML的新突变及其与预后的关系 NPM1基因 NPM1 是一种在细胞核与细胞质之间穿梭以维持细胞正常功能的蛋白，主要定位于核仁颗粒区，NPM1 突变导致肿瘤抑制因子 ADP 核糖基化因子（ARF）蛋白表达，从而导致白血病的发生。 NPM1是最常见的突变基因之一，发生在 25%～35%的 AML患者中。NPM1突变经常与FLT3突变存在密切相关性，有研究显示携带 NPM1 突变合并野生型 FLT3 的 AML患者具有良好预后。这种共突变模式在很大程度上影响了临床结局，这些突变之间存在着协同效应。具有 NPM1突变、IDH1／2 突变和野生型 FLT3 突变的 AML 患者具有良好临床预后。 临床意义：NPM1突变与较好的化疗敏感性和总体预后相关，特别是在不伴有FLT3-ITD（内部串联重复）突变的情况下。然而，当NPM1突变与DNMT3A或FLT3-ITD等其他不良预后因素共存时，预后较差。 FLT3基因 FLT3属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族成员，在造血干细胞中高度表达，FLT3基因突变已被认定为AML疾病进展因子和药物靶点。FLT3基因在AML患者的mRNA序列中发生ITD和酪氨酸激酶区（TKD）点突变，导致约30%的AML患者FLT3信号持续激活，导致临床较差结局并增加复发风险。 2018 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准奎扎替尼用于治疗FLT3突变阳性的复发难治AML。 临床意义：FLT3-ITD突变通常预示着较差的预后，患者往往对标准化疗耐药，容易复发。针对FLT3-ITD的靶向治疗已经成为AML治疗的重要组成部分。 CEBPA基因 CEBPA 是一种必需的谱系特异性转录因子，它驱动髓系祖细胞向中性粒细胞分化和发育，具有调控造血细胞增殖和分化作用。有研究显示，CEBPA 突变可见于 10%～15% 的AML患者，CEBPA双等位突变的患者完全缓解率、无病生存率和总生存率高于 CEBPA 野生型和 CEBPA 单等位突变者。CEBPA 双等位突变是预后良好的独立指标，CEBPA 双等位基因突变倾向于 GATA2 和 TET2 共存。 临床意义：CEBPA双等位基因突变的AML患者通常对化疗敏感，预后较好。然而，单等位基因突变的患者预后与野生型相似。 DNMT3A基因 DNMT3A基因编码DNA甲基转移酶3A，这是一种负责在DNA上添加甲基基团的酶，从而调节基因表达。DNMT3A基因突变发生在大约20%至25%的成人AML患者中，是继NPM1和FLT3之后第三大常见的突变基因。 临床意义：DNMT3A突变与较差的总体生存率和较高的复发风险相关，特别是在老年患者中。这种突变导致的异常DNA甲基化模式可能促进白血病的发生和发展。 IDH1和IDH2基因 IDH1和IDH2基因分别编码异柠檬酸脱氢酶1和2，这两种酶在细胞代谢中发挥重要作用。IDH1和IDH2基因突变分别发生在大约6%至10%和8%至19%的成人AML患者中，在正常核型AML中较为常见。IDH1和IDH2的突变主要为错义突变，导致酶的活性改变，使其获得新的功能，产生异常代谢产物2-羟基戊二酸（2-HG）。 临床意义：IDH1/2突变与总体预后不良相关，患者对标准化疗反应较差。然而，针对IDH1/2突变的靶向治疗已经显示出显著的临床疗效，改善了这部分患者的预后。 TET2基因 TET2基因编码十一-十一转位酶2，这是一种参与DNA去甲基化过程的酶。TET2基因突变发生在大约10%至20%的成人AML患者中，在血液肿瘤中常与IDH基因突变相互排斥。其主要突变形式包括缺失突变、无义突变、移码突变和错义突变，多为失功能性突变。 临床意义：TET2突变与较差的总体生存率和较高的复发风险相关。这种突变导致的DNA高甲基化状态可能促进白血病的发生和发展。 WT1基因 WT1位于人类染色体11p13区域，该基因具有抑癌和致癌的双重功能。WT1基因在 AML 患者中突变率为 6.8%～12.6%，常与Fms样酪氨酸激酶3内部串联重复突变（FLT3-ITD）基因共表达，在正常原始造血细胞中表达水平较低，而高表达于大多数AML患者的原始细胞中。 临床意义：WT1突变与较差的预后相关，患者往往对化疗耐药，容易复发。WT1基因表达水平可作为微小残留病变（MRD）的监测指标。 TP53基因 TP53基因又称为 p53基因，是一种抑癌基因，该基因编码一种相对分子质量为53×103的蛋白质。TP53基因被认为是基因的守护者，维持着基因组的完整性，其突变导致了众多类型肿瘤的出现，在 8%～14% 的 AML 患者中发现 TP53 突变。 临床意义：TP53突变或缺失与复杂核型AML、高龄、化疗耐药、预后不良、高复发风险和总生存期等密切相关。该突变通常预示着极差的预后，患者对化疗不敏感，总体生存期短。携带TP53突变的患者通常需要更强化的治疗方案，如造血干细胞移植。 ASXL1基因 ASXL1基因编码附加性梳样蛋白1，这是一种参与染色质修饰和基因表达调控的蛋白。ASXL1基因突变发生在大约10%至15%的成人AML患者中，在继发性AML和MDS/AML患者中较为常见。 临床意义：ASXL1突变与较差的总体生存率和较高的复发风险相关。这种突变可能通过影响染色质状态促进白血病的发生。 RUNX1基因 RUNX1 是十分重要的转录因子，在造血干细胞／祖细胞分化中起着关键作用，是人类白血病染色体易位最常见靶点，突变见于 5%～13% 的 AML 患者中。RUNX1 常易位至 RUNX1T1，形成 RUNX1-RUNX1T1 融合基因，提示良好预后。这种融合抑制了 RUNX1下游基因的表达，并阻断了骨髓祖细胞的自我更新和分化能力。目前发现吡咯-咪唑聚酰胺通过抑制 RUNX1 调节的基因如集落刺激因子 2 受体亚基 β（CSF2RB）、CSF2和白细胞介素（IL）-3的表达从而表现出较强的抗白血病应答。 临床意义：RUNX1突变与较差的预后相关，患者对化疗反应不佳，容易复发。RUNX1-RUNX1T1融合基因阳性的AML患者通常预后较好 参考文献： [1]Makkar H, Majhi RK, Goel H, Gupta AK, Chopra A, Tanwar P, Seth R. Acute myeloid leukemia: novel mutations and their clinical implications. Am J Blood Res. 2023 Feb 15;13(1):12-27. PMID: 36937458; PMCID: PMC10017594. [2]李芸芸,吴涛,急性髓系白血病相关基因突变的研究进展.白血病·淋巴瘤,2025，34(02) : 125-128. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20240118-00010 [3]张莉,覃春捷. 急性髓系白血病靶向治疗研究进展 [J]. 吉林医学, 2024, 45 (03): 714-717. [4]张宏健,段红洁,杜春红. 急性髓系白血病治疗的研究进展 [J]. 癌症进展, 2024, 22 (17): 1872-1875.