中枢神经系统肿瘤 | 现代分子病理学如何定义『胶质瘤』分类与分级？

发布日期：2025-05-21浏览次数：

弥漫性胶质瘤是中枢神经系统（central nervous system， CNS）最常见恶性原发性肿瘤，占所有 CNS 原发肿瘤的 30％，占所有 CNS原发恶性肿瘤的 80％。胶质母细胞瘤是弥漫性胶质瘤中恶性程度最高的肿瘤，约占所有弥漫性胶质瘤的 60％，其中位总体生存期为 14～16 个月。 胶质母细胞瘤表现为中枢神经系统内的占位性肿瘤，最常见于幕上区域 与其它肿瘤相比，胶质瘤具有独特的遗传变异、表观遗传变化、生物学特征和免疫微环境，使得它们对传统和新涌现的免疫疗法均出现了抵抗性，因此在过去的近 20年里，胶质瘤的预后改善非常有限。 个体化医学旨在为个体患者量身定制治疗方案，以最大限度地提高疗效：许多基因组变异已被确定为胶质母细胞瘤的潜在靶点 近年来，胶质瘤分子病理学的快速发展，使得可依据不同类别胶质瘤的分子遗传学、生物学及临床特征实施不同的治疗方案和开展各项临床试验逐步成为现实。2016年出版的世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类指南（《WHO CNS 2016 指南》）依据异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变状态、1p/19q 的共缺失状态及 H3 K27M 突变等分子引入胶质瘤的分类依据，胶质瘤的分子病理学进入了快速发展阶段，也为改善胶质瘤的临床预后带来了新的希望。 分子病理学重新定义胶质瘤分类与分级 根据分子特征的相似性，《WHO CNS 2021指南》将弥漫性胶质瘤分为 3 个不同的家族：成人型弥漫性胶质瘤、儿童型弥漫性低级别胶质瘤和儿童型弥漫性高级别胶质瘤。 在成人型弥漫性胶质瘤中，所有携带 IDH 突变和 1p/19q 非杂合性共缺失的胶质瘤都被视为单一类型肿瘤，即星形细胞瘤，IDH 突变型。根据组织学和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子2A/B（CDKN2A/B）纯合性缺失状态，这类肿瘤可以进一步分为WHO2、3 和 4 级，这种分级方式目前也被各个临床治疗指南采用。 对于 IDH 野生型的胶质瘤，除了考虑其组织学特征外，一些重要的分子标记物如表皮生长因子受体（EGFR）基因扩增、端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变以及整条染色体 7 的扩增和整条染色体 10 的缺失（C7＋/C10－）与其诊断密切相关。一般情况下，发生在成年人的 IDH 野生型弥漫性星形细胞瘤，如果存在微血管增生和（或）坏死，并且具备以下 3 个遗传特征之一（TERT 启动子突变、EGFR基因扩增、C7＋/C10－），应被诊断为 IDH 野生型的胶质母细胞瘤。其余的 IDH 野生型胶质瘤则需要根据儿童型弥漫性低级别胶质瘤或儿童型弥漫性高级别胶质瘤的组织和分子特征进行最终的整合诊断。 儿童型弥漫性低级别胶质瘤通常具有丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的遗传变异特征，例如BRAF p.V600E 突变、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1 改变、MYB 或 MYBL1 重排，或其他 MAPK 途径的改变。根据这些特征，它们被分类为以下 4 种类型：弥漫性星形胶质瘤，MYB－或 MYBL1－改变；血管中心性胶质瘤；青壮年多形性低级别神经上皮肿瘤；弥漫性低级别胶质瘤，MAPK 途径的其他变异。此外，DNA 甲基化谱的变化对于这些肿瘤的诊断也具有重要参考意义。 儿童型弥漫性高级别胶质瘤包括以下 4 种类型：H3 K27 改变的弥漫性中线胶质瘤、H3G34突变的弥漫性半球胶质瘤、H3 野生型和 IDH 野生型的弥漫性儿童型高级别胶质瘤，以及婴儿型半球胶质瘤。 H3 K27 改变的弥漫性中线胶质瘤涉及丘脑、脑干和脊髓，通常发生于儿童中，成年人中较为罕见；该类型胶质瘤的特征是在H3F3A 或 HIST1H3B/C 基因中的 K27M 突变以及其他变化，如 EZHIP 蛋白或 EGFR 突变的过度表达。研究表明，携带 H3 K27 改变的成年中线胶质瘤具有与儿童患者不同的分子特征，包括有更高的比例发生于丘脑或脊髓，并且存活时间更长。近期的研究表明，携带 MAPK 通路变异的 H3 K27 改变的弥漫性中线胶质瘤可能属于一种新的亚型，但对于其预后是否优于不携带 MAPK 通路变异的 H3 K27 改变的弥漫性中线胶质瘤的问题在不同研究中存在争议。 该类型胶质瘤内部具有高度异质性，可以根据血小板衍生生长因子受体（PDGFRA）、表皮生长因子受体（EGFR）、MYCN 等关键基因的拷贝数变化，或者根据 DNA 甲基化谱将其进一步分为具有不同预后的受体酪氨酸激酶（RTK）1、RTK2 和 MYCN 三个亚型，其中 MYCN 亚型的预后最差，而 RTK1 亚型的预后相对较好。 婴儿型半球胶质瘤是一种发生于新生儿（通常＜4 岁）中的新型高级别胶质瘤，其特征是 ALK、ROS1、NTRK1/2/3 或 MET 基因的融合。 胶质瘤分子标记及其临床意义 部分分子病理检测意义 IDH1/2突变：IDH1/2基因编码的蛋白质参与细胞内的氧化还原反应。IDH1/2突变会导致代谢产物2-羟基戊二酸（2-HG）的积累，进而影响细胞的表观遗传学状态和基因表达调控。IDH1/2突变通常发生在低级别胶质瘤（LGG）和继发性胶质母细胞瘤（sGBM）中，而在原发性胶质母细胞瘤（pGBM）中较为罕见。IDH1/2突变状态是判断胶质瘤患者预后的重要指标，IDH1/2突变型患者通常预后较好。 MGMT启动子甲基化：MGMT基因编码的O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）参与DNA修复过程，特别是修复由烷化剂引起的DNA损伤。MGMT启动子甲基化可以导致基因沉默，从而降低MGMT蛋白的表达。在高级别胶质瘤（HGG）中，MGMT启动子甲基化与较好的化疗和放疗反应相关，患者生存期较长。因此，MGMT启动子甲基化状态可以作为预测胶质瘤患者对化疗和放疗敏感性的重要指标。 MGMT启动子和基因表达的沉默作为胶质母细胞瘤多形性抑制MGMT修复的治疗方法 1p/19q联合性缺失：1p/19q联合性缺失是少突胶质细胞瘤的特征性分子标记物，发生率为80%-90%。这种缺失与较好的总生存期和无进展生存期相关。1p/19q联合性缺失的检测对于少突胶质细胞瘤的诊断和鉴别诊断具有重要意义，同时也可以为患者的治疗策略提供参考。 TERT基因启动子突变：TERT基因启动子突变（C228T和C250T）常见于原发性胶质母细胞瘤和少突胶质细胞瘤。这种突变能够保持端粒的完整性，从而维持肿瘤细胞的无限增殖能力。TERT基因启动子突变与IDH、1p/19q等其他分子病理标志物联合使用，可用于胶质瘤的分子分型和预后判断。 BRAF基因融合和突变：BRAF基因的融合和突变主要发生在低级别胶质瘤中。BRAF V600E突变是最常见的突变类型，通过激活MAPK信号通路促进肿瘤细胞的增殖和存活。BRAF基因的异常改变可以作为低级别胶质瘤的诊断标志物，并且针对BRAF V600E突变的抑制剂（如维莫非尼）已经在临床试验中显示出一定的疗效。 EGFR扩增和突变：EGFR基因的扩增和突变在胶质母细胞瘤中较为常见，发生率分别为50%-60%和25%左右。EGFR的过表达和异常激活会导致下游细胞增殖通路（如PI3K和MAPK）的过度激活，与肿瘤的发生、发展和不良预后密切相关。针对EGFR及其下游信号通路的靶向治疗策略已经在多项临床试验中进行了探索。 H3-K27M突变：H3-K27M突变主要发生在儿童和年轻成人的中线部位胶质瘤（如弥漫性中线胶质瘤）中。这种突变与IDH、1p/19q等其他分子标记物互斥存在，预示着患者的预后不佳。H3-K27M突变的发现促使了新的病理亚型（弥漫中线胶质瘤H3K27M突变型）的定义，有助于提高诊断准确性和指导治疗策略。 胶质瘤药物及其试验靶点的机制途径 参考文献： [1]Iyer K, Saini S, Bhadra S, Kulavi S, Bandyopadhyay J. Precision medicine advancements in glioblastoma: A systematic review. Biomedicine (Taipei). 2023 Jun 1;13(2):1-13. doi: 10.37796/2211-8039.1403. PMID: 37937301; PMCID: PMC10627207. [2]常青,江涛. 中枢神经系统肿瘤分子病理的演进与未来 [J]. 中国微侵袭神经外科杂志, 2024, 28 (01): 1-3. [3]柴睿超,庞波,吴羿霖,等. 胶质瘤分子病理进展及方向 [J]. 肿瘤, 2024, 44 (09): 891-900. [4]Mowforth OD, Brannigan J, El Khoury M, Sarathi CIP, Bestwick H, Bhatti F, Mair R. Personalised therapeutic approaches to glioblastoma: A systematic review. Front Med (Lausanne). 2023 Apr 14;10:1166104. doi: 10.3389/fmed.2023.1166104. PMID: 37122327; PMCID: PMC10140534. [5]王雷明,朴月善. 分子检测在中枢神经系统肿瘤病理诊断中的应用与挑战 [J]. 临床与实验病理学杂志, 2024, 40 (05): 455-457. DOI:10.13315/j.cnki.cjcep.2024.05.002.