一文讲清 | 『免疫治疗超进展』的机制研究进展与预防！

发布日期：2025-05-24浏览次数：

免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs) 的问世，无疑是恶性肿瘤治疗领域的一场革命，为众多患者带来了前所未有的生存希望，并从根本上改变了多种肿瘤的治疗策略。 然而，临床实践的深入揭示， ICIs的应用并非总能带来预期疗效，有时甚至会出现一些非传统的、亟待深入研究的反应模式。其中，肿瘤超进展(Hyperprogressive Disease，HPD) 现象，因其在部分患者中导致肿瘤以惊人的速度恶化，并伴随极差的预后，已迅速成为临床医生关注的焦点与肿瘤免疫治疗领域的研究热点。 什么是HPD？ HPD是一种在免疫检查点抑制剂(ICIs) 治疗期间或治疗刚结束后观察到的、独特的肿瘤快速进展模式。其核心特征在于肿瘤生长速率(Tumor Growth Rate，TGR) 或肿瘤生长动力学(Tumor Growth Kinetics，TGK)相比治疗前出现显著增加，和/或极短的治疗失败时间(Time to Treatment Failure，TTF)，并常伴有患者临床状况的迅速恶化以及极为不良的预后。 HPD与常规肿瘤进展及假性进展的区别： HPD vs 常规进展：HPD的关键区别在于其”超常”的加速特性。常规的疾病进展(Progressive Disease，PD) 通常指肿瘤在治疗无效后，按照其自然的、相对缓慢的病程发展或生长；而HPD则表现为一种爆发性的、远超基线生长速度的恶化。 HPD vs 假性进展(Pseudoprogression)：假性进展是ICIs治疗中另一种非典型反应。其表现为治疗初期影像学上肿瘤体积增大或出现新病灶，但这种增大是由于免疫细胞浸润、炎症反应或肿瘤坏死水肿所致，并非肿瘤细胞真实增殖。继续治疗后，部分假性进展患者的肿瘤会缩小，并可能获得长期生存获益。而HPD患者的肿瘤增大是真实且持续的快速生长，预后极差。准确鉴别两者对临床决策至关重要。 肿瘤超进展的分子机制 肿瘤超进展(HPD)的发生是一个复杂的多因素事件，是免疫系统、肿瘤细胞及宿主因素复杂互作的结果，并非单一机制主导。关键通路包括免疫抑制细胞(Treg，MDSC) 的异常激活、效应T细胞功能障碍、TAMs向促瘤M2型极化、特定基因变异(MDM2/4扩增，EGFR突变，KRAS/LKB1共突变，11q13扩增)以及可能的细胞因子网络紊乱、肠道菌群失调等。 超进展可以视作是对免疫治疗的原发性耐药的一种，其机制涉及到肿瘤细胞本身及细胞外的多个方面，比如肿瘤相关抗原表达的缺失、免疫抑制细胞（Treg等）的浸润等等多种因素 肿瘤细胞内在因素的驱动作用 特定基因组变异 1MDM2/MDM4基因扩增：MDM2及其同源蛋白MDM4是p53肿瘤抑制蛋白的关键负向调控因子。这些基因的扩增会导致p53功能失活，从而促进肿瘤细胞的存活和增殖。一种可能的机制是，ICIs治疗诱导产生的IFN-y可能上调肿瘤细胞中MDM2的表达，从而在MDM2扩增的背景下进一步增强其促癌效应，导致HPD。 EGFR驱动基因突变：表皮生长因子受体(EGFR) 是多种癌症的关键驱动基因。部分研究观察到，携带特定类型EGFR突变的患者(尤其是非经典突变或某些耐药突变)在接受ICIs治疗时，HPD的风险可能增加。据报道，在携带EGFR突变的患者中，HPD发生率可达20%。机制可能涉及EGFR突变通过激活下游信号通路(如PI3K/AKT， MAPK) 上调PD-1/PD-L1及CTLA-4等免疫检查点分子的表达，或塑造一个更具免疫抑制性的肿瘤微环境。 KRAS与STK11(LKB1)共突变：在非小细胞肺癌(NSCLC) 中， KRAS突变合并STK11 (LKB1)失活突变与原发性ICIs耐药及不良预后相关。有研究提示这种共突变模式也可能与HPD风险增加有关。其机制可能涉及肿瘤免疫微环境的”冷化”，例如导致中性粒细胞异常聚集和肿瘤细胞PD-L1表达降低。 染色体11q13区域基因扩增：有研究对HPD患者进行基因组测序，发现位于人染色体11q13区域的多个基因(如CCND 1 (Cyclin D1)， FGF3， FGF4， FGF 19) 的扩增在HPD患者中发生率较高(一项研究中高达75%)。这些基因大多参与细胞周期调控和生长因子信号传导，其扩增可能直接赋予肿瘤细胞更强的增殖能力，从而在ICIs治疗的特定微环境下表现为HPD。 表观遗传学调控异常 表观遗传学改变，如DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控等，能够在不改变DNA序列的情况下影响基因表达。这些改变在肿瘤的发生发展及免疫应答中扮演重要角色。虽然目前关于特定表观遗传标记物直接与HPD易感性关联的研究数据相对匮乏，但这是一个极具潜力的探索方向。例如，某些抑癌基因的启动子高甲基化或癌基因的去甲基化，以及特定miRNA的异常表达，都可能影响免疫相关基因的表达谱和肿瘤细胞的增殖侵袭特性，从而间接参与HPD的调控。 组织学与分子病理生物标志物 肿瘤基因组特征：如前述MDM2/MDM4基因扩增、特定EGFR突变、KRAS/LKB1共突变、染色体11q13区域基因扩增等，已被报道与HPD风险增加相关肿瘤资讯，总结了多种基因标志物。这些基因改变的检测通常依赖于肿瘤组织样本的下一代测序(NGS)。 肿瘤突变负荷(TMB)： TMB反映肿瘤基因组中体细胞突变的总数。高TMB通常与ICIs疗效更好相关，但TMB与HPD的关系尚不明确，一些研究认为极高或极低的TMB值可能都与非典型反应有关，需进一步研究。 PD-L1表达水平：PD-L1是ICIs的重要靶点， 其表达水平是部分ICIs应用的伴随诊断指标。然而，PD-L1表达本身并不能可靠预测HPD的发生，HPD可见于PD-L1高表达和低表达的患者。 肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)：肿瘤组织中特定免疫细胞亚群的浸润模式和密度可能提供预后信息。例如，CD163+CD33+PD-L1+巨噬细胞在肿瘤细胞周围的聚集可能提示HPD风险。 Ki-67指数：Ki-67是反映细胞增殖活性的标志物。活检组织中Ki-67指数的异常升高可能提示肿瘤生长加速。 综合利用临床特征和潜在生物标志物对患者进行HPD风险分层，是实现个体化预防和监测的前提。 肿瘤超进展的预防与早期干预展望 鉴于肿瘤超进展(HPD) 对患者预后的严重不良影响，探索有效的预防策略和早期干预手段是当前研究的重中之重。 HPD风险因素的识别与规避：某些临床特征(如高龄、特定肿瘤类型、高肿瘤负荷、多处转移、局部区域复发)和分子标志物(如MDM2/4扩增、特定EGFR突变、KRAS/STK11共突变等)可能与HPD风险增加相关。理论上，对具有这些高风险特征的患者，在选择ICIs治疗时应更为审慎： 更严格的患者筛选：对于已知HPD风险极高的特定亚群，是否应将ICIs作为首选治疗，或是否应优先考虑其他已证实有效的治疗方案(如化疗、靶向治疗)，值得临床医生在MDT讨论中权衡利弊。 治疗前风险告知：对所有接受ICIs的患者，尤其是高风险个体，必须充分告知HPD的潜在风险、早期迹象及应对预案。 参考文献： [1]汪峣,张家玉,宋志远. 肿瘤免疫治疗后超进展现象的研究进展 [J]. 巴楚医学, 2023, 6 (01): 116-120. [2]Park HJ, Kim KW, Won SE, Yoon S, Chae YK, Tirumani SH, Ramaiya NH. Definition, Incidence, and Challenges for Assessment of Hyperprogressive Disease During Cancer Treatment With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2021 Mar 1;4(3):e211136. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.1136. PMID: 33760090; PMCID: PMC7991969. [3]许焱,李耀岐,李伟东,等. 恶性肿瘤免疫治疗超进展、假性进展的研究现状 [J]. 甘肃医药, 2023, 42 (04): 296-300. DOI:10.15975/j.cnki.gsyy.2023.04.025. [4]耿海云,华海清,成远. 肿瘤免疫治疗超进展的早期预测研究进展 [J]. 临床肿瘤学杂志, 2022, 27 (09): 853-858. [5]杨宏,李皓静,罗丹阳,等. 肿瘤免疫治疗超进展的研究和展望 [J]. 中南医学科学杂志, 2022, 50 (02): 297-301. DOI:10.15972/j.cnki.43-1509/r.2022.02.036.