分子检测如何指导肾癌『精准分型』与『治疗决策』？

发布日期：2025-06-05浏览次数：

分子检测如何指导肾癌精准分型及治疗决策 肾细胞癌( renal cell carcinoma，ＲCC) 简称肾癌，是泌尿系统常见的恶性肿瘤，其中透明细胞肾细胞癌（clear cell RCC, ccRCC）是最常见的亚型（约占70-80%）。肾癌的发生发展涉及复杂的分子机制，包括基因突变、染色体畸变和表观遗传学改变等。局限期肾癌以根治性手术或局部治疗为主，而晚期肾癌以药物治疗为主。晚期肾癌系统性药物治疗发展经历了从细胞因子到靶向药物，再到靶向联合免疫治疗的发展历程。 近年来，随着分子生物学和基因组学技术的飞速发展，我们对肾癌的认识从传统的组织病理学层面深入到了分子层面，这极大地推动了肾癌诊断、分型、预后评估以及治疗策略的革新。精准医疗的理念在肾癌领域逐渐落地，分子检测指导下的靶向治疗和免疫治疗已成为晚期肾癌治疗的重要支柱。 透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 的经典分子特征是 VHL基因的失活，这在超过90%的ccRCC中出现。VHL基因的失活导致缺氧诱导因子 (HIF) 通路的持续激活，从而促进肿瘤血管生成和细胞增殖。此外，PBRM1、SETD2、BAP1等染色质重塑相关基因的突变也较为常见，并可能与预后相关。 世界卫生组织（WHO）对肾肿瘤的分类标准也在不断更新，最新的分类（如2022年第五版WHO泌尿及男性生殖系统肿瘤分类）更加强调分子特征在肾癌精确分型中的作用。新版分类引入了多个基于分子特征定义的肾肿瘤亚型： 这些分子定义的亚型往往具有独特的临床病理特征、生物学行为和治疗反应，精确的分子分型对于指导个体化治疗至关重要。 《肾细胞癌分子病理研究进展及检测专家共识（2020版）》 肾癌的靶向治疗 靶向治疗是根据肿瘤特有的分子改变，选择性作用于肿瘤细胞信号通路中的关键分子靶点，从而抑制肿瘤生长和转移。在肾癌治疗领域，靶向药物的出现显著改善了晚期患者的预后。 主要靶向通路及药物 目前，肾癌靶向治疗主要集中在以下几个关键信号通路： VHL-HIF-VEGF通路抑制剂: 这是ccRCC中最经典的靶向通路。VHL基因失活导致HIF（尤其是HIF-2α）过度活化，进而上调VEGF（血管内皮生长因子）等促血管生成因子的表达，促进肿瘤血管生成。 VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂 (VEGFR-TKIs): 如索拉非尼 (Sorafenib)、舒尼替尼 (Sunitinib)、帕唑帕尼 (Pazopanib)、阿昔替尼 (Axitinib)、卡博替尼 (Cabozantinib)、仑伐替尼 (Lenvatinib)。这些药物通过抑制VEGFR活性，阻断VEGF信号传导，从而抑制肿瘤血管生成。卡博替尼除VEGFR外，还靶向MET和AXL等。 HIF-2α抑制剂: 贝组替凡 (Belzutifan) 是首个获批的HIF-2α抑制剂，专门用于治疗VHL基因突变相关的RCC等肿瘤，直接作用于HIF-2α，抑制其转录活性 汉斯出版社：基于缺氧诱导因子通路治疗肾癌的研究进展。 PI3K-Akt-mTOR通路抑制剂: mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）是PI3K/Akt信号通路下游的关键激酶，调节细胞生长、增殖和代谢。 mTOR抑制剂: 如依维莫司 (Everolimus) 和替西罗莫司 (Temsirolimus)，它们是雷帕霉素的衍生物，通过抑制mTORC1复合物的活性发挥抗肿瘤作用 生命科学：mTOR抑制剂在肾细胞癌中的应用及其耐药机制。 MET通路抑制剂: MET基因编码的受体酪氨酸激酶在细胞增殖、存活和迁移中发挥作用，其异常激活与某些肾癌亚型（尤其是乳头状肾细胞癌）相关。 如卡博替尼 (Cabozantinib)、沃利替尼 (Volitinib/Savolitinib) 、特泊替尼 (Tepotinib) 等。这些药物通过抑制MET激酶活性，阻断下游信号。一些药物如卡博替尼同时靶向VEGFR和MET。 尽管靶向治疗取得了显著成就，但耐药性是临床面临的主要挑战。肿瘤细胞可能通过激活旁路信号通路、靶点基因二次突变、肿瘤微环境改变等多种机制产生耐药。因此，探索新的靶点、开发新型药物以及制定合理的联合治疗和序贯治疗策略是克服耐药性的重要方向。例如，针对特定基因突变（如PBRM1、BAP1、SETD2、KDM5C）与靶向药物疗效关系的研究，为个体化治疗提供了线索。 此外，一些Ⅲ期临床研究结果显示，靶向联合免疫治疗方案在晚期肾癌一线治疗中取得了优于单药靶向治疗的疗效，例如特瑞普利单抗联合阿昔替尼的RENOTORCH研究，推动了晚期肾癌一线治疗进入靶免联合时代。 肾癌的免疫治疗 肿瘤细胞可以通过多种机制逃避免疫系统的监视和攻击，这一过程被称为“肿瘤免疫逃逸”。其中一个重要机制是利用免疫检查点通路。免疫检查点是免疫系统中的调节分子，正常情况下用于防止免疫反应过度激活，维持自身耐受。肿瘤细胞常常高表达免疫检查点配体，如PD-L1（程序性死亡配体1），与T细胞表面的PD-1（程序性死亡受体1）结合，从而抑制T细胞的抗肿瘤活性。而免疫治疗即使用能够特异性地阻断这些免疫检查点通路的免疫检查点抑制剂 (Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)来重新激活患者自身的免疫系统来识别和杀伤肿瘤细胞。 目前已有多种ICIs获批用于肾癌治疗，主要包括： PD-1抑制剂: 纳武利尤单抗 (Nivolumab)、帕博利珠单抗 (Pembrolizumab)、特瑞普利单抗 (Toripalimab)。 PD-L1抑制剂: 阿替利珠单抗 (Atezolizumab)、阿维鲁单抗 (Avelumab)。 CTLA-4抑制剂: 伊匹木单抗 (Ipilimumab)。 参考文献： [1]Goswami PR, Singh G, Patel T, Dave R. The WHO 2022 Classification of Renal Neoplasms (5th Edition): Salient Updates. Cureus. 2024 Apr 17;16(4):e58470. doi: 10.7759/cureus.58470. PMID: 38765391; PMCID: PMC11100973. [2]贺大林,薛蔚,周芳坚,等. 肾癌基因检测中国专家共识（2021版） [J]. 现代泌尿外科杂志, 2022, 27 (03): 192-200. [3]臧欣贻,郑军华,翟炜. 肾癌的最新诊疗研究进展 [J]. 中国癌症防治杂志, 2023, 15 (04): 375-382. [4]施远龙,王桥,杨金叶,等. 肾癌靶向治疗与免疫治疗临床研究前沿 [J/OL]. 现代肿瘤医学, 1-6[2025-06-04]. http://kns.cnki.net/kcms/detail/61.1415.R.20241113.1412.014.html. [5]中华医学会泌尿外科学分会肾癌研究协作组,张旭,何志嵩,等. 肾癌免疫治疗中国专家共识 [J]. 微创泌尿外科杂志, 2025, 14 (02): 73-83. DOI:10.19558/j.cnki.10-1020/r.2025.02.001. [6]丁煜,梁新雪,王佳明,等. 肾透明细胞癌相关肿瘤分子标志物的研究进展 [J]. 内蒙古医学杂志, 2024, 56 (02): 151-154. DOI:10.16096/J.cnki.nmgyxzz.2024.56.02.006.