结直肠癌精准医疗：从分子检测到个体化治疗！

发布日期：2025-06-07浏览次数：

结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是一种由突变基因组的不稳定性所驱动的异质性疾病，最常见的发病机制包括RAS、RAF 基因突变和错配修复（mismatch repair，MMR）蛋白缺失，是一个由不同基因突变、信号通路异常和微环境特征构成的、具有高度异质性的“疾病家族”。对于结直肠癌而言，RAS、BRAF和MSI状态的检测已成为临床决策的“必选项”，其结果直接决定了一线治疗方案的选择。 三种分子途径可导致结直肠癌 传统的、主要依赖TNM（肿瘤-淋巴结-转移）分期的治疗模式，虽然在宏观上指导了治疗框架，但其局限性日益凸显。临床实践中，我们常常观察到，即使是同一分期、接受相同化疗方案的患者，其治疗反应和最终预后也可能截然不同。这一“同病异治”的困境，根本原因在于肿瘤内在的分子差异。因此，精准医疗（Precision Medicine）应运而生，它旨在超越传统的临床病理特征，通过先进的分子检测技术，将复杂的肿瘤生物学信息转化为可指导临床决策的行动方案，为患者“量体裁衣”，实现治疗效益最大化和毒副作用最小化。 CRC的分子分型 CRC具有高度异质性，即使具有相同的病理类型或疾病分期，治疗反应和生存状态也会展现出显著差异。正确了解CRC的分子分型，可以在临床诊疗展开和预后改善中起到至关重要的作用。 CRC的基因组分子分型最初由美国国家癌症研究所通过微卫星不稳定（MSI）状态分为MSI高频型（MSI-H）、MSI低频型和微卫星稳定型（MSS）。随着测序对象、手段和技术的发展，CRC分子层面的描述进一步展开，亚组分型也不断更新，根据不同突变基因来指导CRC分子分型，旨在制定能囊括最多数量广大的CRC患者为其进行风险分层和治疗指导。 结直肠癌各分子分型之间的相关性以及目前临床实际的病理分子指导模式： TCGA分型的高突变亚型中包含POLE／POLD1突变患者，根据肿瘤突变符合可以描述为超突变亚型；而后续的分子分型中主要描述的均为dMMR／MSI-H的高突变型；#CMS分型中存在一组无共有特征的混合型CRC病例，根据临床及分子特征可能与DNA甲基化分型的Cluster4亚型和Simons等的三阴性亚型相对应；SCNA.体细胞拷贝数改变。 CRC免疫治疗：从 MSI-H 到泛人群突破 PD-1 和 PD-L1 信号通路作为结直肠癌免疫治疗的关键通路,是调节T细胞活性的主要方式。在肿瘤微环境中,耗竭的T细胞表现出增强和持续的 PD-1 表达肿瘤细胞等上调包括 PD-L1 在内的相应配体肿瘤细胞可以通过结合T细胞表面的 PD-1“劫持”PD-1/PD-L1 轴,导致T细胞衰竭和免疫耐受,逃避免疫监视并抑制抗肿瘤反应。 以此为理论基础的 PD-1/PD-L1 抑制剂由此产生。 通过使用 PD-1或 PD-L1 抑制剂,防止T细胞表面的 PD-1 与肿瘤细胞表面的 PD-L1 结合,重新激活肿瘤微环境中 T细胞功能,引发肿瘤消退。有助于持续的抗肿瘤功能并改善宿主对肿瘤的免疫反应。 此外，2025 版 NCCN 指南新增 POLE/POLD1 突变检测，这类患者即使非 dMMR/MSI-H，也可能对免疫治疗敏感。 晚期结直肠癌免疫治疗 免疫原性较强的 dMMR/MSI-H 型结直肠癌对免疫治疗积极响应,在众多临床试验中取得了令人满意的疗效,呈现出“热”肿瘤的状态。而免疫原性较弱的pMMR/MSS型结直肠癌疗效较差呈现出“冷”肿瘤的状态。结直肠癌患者对免疫治疗表现出“冷”“热”两种完全不同的响应方式,极大激发了临床科学家们对结直肠癌患者免疫治疗的形式和模式进行探索。同时免疫治疗也逐步从结直肠癌的后线治疗向围手术期积极推进。 dMMR/MSI-H型结直肠癌ICIs治疗 MSI-H型结直肠癌约占所有结直肠癌病例的10%~20%。在遗传性 Lynch综合征病人中,MSI-H型结直肠癌的发病率更高,而在非遗传性病例中,MSI-H型结直肠癌主要由于MLHI基因启动子高甲基化导致。 临床上,MSI-H型结直肠癌病灶常位于右结肠,病理分级较低且预后较好。然而,晚期或转移性MSI-H型结直肠癌病人在接受传统化疗(如含氟尿嘧啶方案)时,疗效不佳。MSI-H型结直肠癌病人往往可在早期被诊断具有较好的预后。相反,MSS型结直肠癌则常在晚期被诊断,预后较差。 《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2024版）》针对初始不可切除转移性结直肠癌的姑息二、三线治疗，Ⅱ级推荐中列出了所有国内已获批 MSI-H/dMMR 适应证的PD-1抗体，包括恩沃利单抗、斯鲁利单抗、替雷利珠单抗或普特利单抗、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗；同时，将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗改为Ⅲ级推荐，与《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》（转移性结直肠癌部分）的修改保持一致。此外，一些研究还探索了新型免疫治疗方法。例如：免疫检查点抑制剂与其他疗法（如抗血管生成药物、放疗或化疗）联合使用，可以进一步增强免疫反应，提高治疗效果；CAR-T细胞疗法通过基因修饰病人的T细胞，使其更有效地识别和攻击肿瘤细胞；溶瘤病毒疗法利用病毒选择性地感染和杀死癌细胞，同时激活免疫系统攻击肿瘤。 pMMR/MSS型结直肠癌ICIs治疗 在CRC患者中，pMMR/MSS型是CRC更为常见的类型，占所有结直肠癌病人的80%~90%，该类型患者免疫原性低，对免疫治疗应答效果差。由于此类型CRC患者对于单药ICIs的疗效欠佳，因此联合治疗是其重要探索方向之一。pMMR/MSS型结直肠癌ICIs尝试往往是在传统标准方案的基础上做加法的联合治疗（如化疗 ＋ 靶向 ＋ 免疫），目前仍在探索阶段。 靶向治疗：从传统靶点到新型策略 RAS基因家族（主要包括KRAS和NRAS）编码的蛋白是细胞内一条关键信号通路——RAS-RAF-MEK-ERK通路的核心分子。这条通路的上游是表皮生长因子受体（EGFR）。正常情况下，EGFR接收到信号后，才会激活下游的RAS蛋白。但在结直肠癌中，约有50-55%的患者存在RAS基因突变（其中KRAS突变约占45%，NRAS突变约占5-10% Pharmcube），这会导致RAS蛋白被持续异常激活，无论上游EGFR是否被抑制，信号都会源源不断地向下游传递，刺激肿瘤细胞无序增殖。KRAS（42%）、NRAS（4%）、BRAF（10%）是抗 EGFR 治疗的关键标志物，RAS/BRAF 野生型患者方可从西妥昔单抗或帕尼单抗中获益。 EGFR通路显示了多个靶点，包括EGFR、RAS、BRAF V600E和MEK 抗 EGFR 治疗 适用人群：RAS/BRAF 野生型患者。西妥昔单抗联合化疗（如 FOLFOX）是一线标准方案，客观缓解率（ORR）达 60% 以上。 耐药机制：MAPK 通路激活（如 KRAS Q61H、EGFR ECD 突变）和 8q 增益（c-MYC 扩增）是主要耐药原因，MEK 抑制剂或 c-MYC 靶向药物可能成为新选择。 KRAS G12C 突破：阿达格拉西布联合西妥昔单抗在 KRAS G12C 突变型患者中 5 年总生存率（OS）达 19.3%，显著优于传统三线治疗。 BRAF V600E 突变 联合方案：Encorafenib + 西妥昔单抗 + FOLFOX（EC+FOLFOX）作为一线推荐，ORR 达 60.9%，中位 OS 未达到，显著优于标准化疗。 抗血管生成治疗 VEGF通路说明了VEGF受体引发血管生成的机制 贝伐珠单抗：联合化疗（如 FOLFIRI）是转移性结直肠癌（mCRC）的基础方案，中位 OS 超 30 个月。 多靶点 TKI：瑞戈非尼、呋喹替尼用于后线治疗，可延长无进展生存期（PFS）。 罕见靶点治疗 HER2 扩增：曲妥珠单抗联合 TKI（如吡咯替尼）或 ADC 药物（如 DS-8201）在经治患者中 ORR 达 30-40%。 NTRK 融合：拉罗替尼、恩曲替尼的 ORR 超 70%，且疗效持久。 RET 融合：塞普替尼的 ORR 为 20%，虽低于其他瘤种，但为 RET 阳性患者提供了新选择。 晚期结直肠癌靶向治疗 参考文献： [1]Leowattana W, Leowattana P, Leowattana T. Systemic treatment for metastatic colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2023 Mar 14;29(10):1569-1588. doi: 10.3748/wjg.v29.i10.1569. PMID: 36970592; PMCID: PMC10037252. [2]张湘晨,梁新军,魏少忠. 结直肠癌免疫治疗的现状及研究进展 [J]. 肿瘤防治研究, 2024, 51 (11): 962-968. [3]Underwood PW, Ruff SM, Pawlik TM. Update on Targeted Therapy and Immunotherapy for Metastatic Colorectal Cancer. Cells. 2024 Jan 28;13(3):245. doi: 10.3390/cells13030245. PMID: 38334637; PMCID: PMC10854977. [4]袁之俊,来茂德. 结直肠癌分子分型与免疫治疗和靶向治疗 [J]. 临床与实验病理学杂志, 2024, 40 (06): 561-566. DOI:10.13315/j.cnki.cjcep.2024.06.001. [5]梁欢,李健. 不同微卫星状态结直肠癌免疫治疗进展与挑战 [J]. 中国实用外科杂志, 2024, 44 (07): 767-770. DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2024.07.10. [6]周磊,李钢. 结肠癌靶向治疗研究进展 [J]. 吉林医学, 2024, 45 (07): 1709-1712.