卵巢癌：分子分型与靶向治疗新进展！

发布日期：2025-06-11浏览次数：

卵巢癌是致死率最高的女性生殖系统恶性肿瘤。据统计，中国卵巢癌患者的 5 年生存率仅约 40%。卵巢的解剖位置特殊，起病隐匿，早期诊断困难，往往晚期才被发现，初次确诊时约3/4的患者就已出现广泛的腹腔转移。 卵巢癌的腹膜转移 卵巢癌目前的标准治疗方案为最大限度的肿瘤细胞减灭术加铂类药物为基础的联合化疗。标准治疗模式可使卵巢癌患者获得较好的缓解率，但容易复发，约2/3的患者治疗后出现复发。近年来，随着精准医学手段的发展，以基因测序的方法来识别卵巢癌的基因突变，用于指导临床上不同患者的个性化靶向治疗，成为未来卵巢癌治疗的关键手段。 卵巢癌的病理-分子分型 卵巢癌是一组具有异质性的恶性肿瘤，目前全世界范围内公认的卵巢癌分类系统是2020年10月正式出版的 WHO 女性生殖肿瘤分类第5版（简称第5版WHO分类），将输卵管卵巢肿瘤分为上皮性卵巢癌（EOC）、性索间质肿瘤、生殖细胞肿瘤、软组织肿瘤、未分类的类型和转移性继发性肿瘤，其中EOC最常见，约占90%。 EOC的组织学亚型又包括高级别浆液性癌（HGSC，占70%），透明细胞癌（CCC，12%）、子宫内膜样癌（EC，11%）、低级别浆液性癌（LGSC，3%）和黏液性癌（MC，3%）。 普通女性发生 E0C 的终生风险为1.3%，但 BRCA1 突变的女性高达 40%~45%，BRCA2 携带者高达15%~20%，因此 BRCA1/2 被认为是 EOC 发生的遗传风险因素。不同病理亚型的EOC 具有不同的突变背景： HGSC中常见的突变是TP53 突变（96%）、BRCA1/2 突变（23%）和同源重组修复缺陷（HRD）（50%）； CCC中常见的突变是PIK3CA突变、ARD1A突变、PTEN突变以及微卫星不稳定性（MSI）； EC中常见的突变是CTNNB1、ARIDIAPTEN、MSI； MC中常见的突变是 KRAS、HER2 和CDKN2A 突变； LGSC中则是 BRAF、KRAS、NRAS、HER2 和 PIK3CA 等突变较为常见。 目前认为，在组织学和分子水平上，卵巢癌是一种临床多样化、形态和分子异质性的疾病，分子特征分析有助于开发新的靶向治疗策略。 卵巢癌的靶向治疗 靶向治疗基于肿瘤细胞的特异性分子靶点，通过药物干预阻断肿瘤细胞的生长和扩散。这种治疗方法相对于传统化疗有着更高的选择性和较少的不良反应。 NCCN卵巢癌（包括输卵管癌及原发性腹膜癌）指南推荐基因检测指导精准治疗，建议所有卵巢癌患者进行肿瘤分子检测，包括 BRCA1/2、微卫星不稳定性（MSI）或错配修复缺陷（dMMR）及 NTRK、肿瘤突变负荷（TMB）、同源重组修复缺陷（HRD）、叶酸受体α（FR-α）、RET、BRAF等，在复发时推荐进行大Panel检测，或者检测对肿瘤特异性或泛癌靶向治疗存在潜在获益的项目，对于不能获得组织标本者，可检测循环肿瘤DNA。 BRCA1/2的检测意义 BRCA基因是乳腺癌和卵巢癌的易感基因，通过同源重组修复（HRR）途径对DNA 双链断裂进行修复，该基因发生突变导致 HRD，此时使用PARP抑制剂可使不能修复的 DNA 单链或者双链断裂，起到“合成致死”效应，最导致肿瘤细胞凋亡。 ①指导维持治疗药物的选择：PARP抑制剂一线维持治疗已成为晚期卵巢癌的标准治疗方案，一线维持治疗的药物选择主要根据患者的基因突变状态（BRCA和HRD基因）和化疗期间是否联合贝伐单抗进行分层。 目前，代表性的 PARP 抑制剂包括奥拉帕尼（olaparib）、尼拉帕尼（niraparib）和卢卡帕尼（rucaparib）。这些药物已经在临床上取得了显著的效果，既可以联合其他药物治疗复发性卵巢癌，也可以作为化疗结束后的维持治疗。 ②家族遗传风险的评估及管理：BRCA基因是卵巢癌中最为常见的突变基因，其突变率在卵巢癌患者中占 5%~30%，而遗传性卵巢癌综合征患者中80%以上与BRCA1/2基因胚系突变有关。基于Cochrane数据库的分析表明，BRCA1/2 基因致病性突变携带者行降低风险的双侧输卵管-卵巢切除术可降低 68% 的总死亡率和 94% 的卵巢癌致死率。因此，了解BRCA1/2基因突变状态，评估家族遗传风险，有助于进行相关的遗传风险管理，采取预防性 治疗并制定定期筛查方案。 目前的 NCCN 指南推荐，对于遗传性卵巢癌综合征高风险人群，降低风险的输卵管-卵巢切除术的手术时机要参考 BRCA 基因突变状态，对于 BRCA1 基因突变的人群推荐其完成生育后在 35~40 岁之间进行手术，BRCA2 基因突变的人群推荐其完成生育后在40~45岁之间进行手术。 ③预测化疗敏感性和预后：有研究表明，BRCA 基因突变导致的 HRD 是决定卵巢癌铂敏感性的关键因素，BRCA基因突变的卵巢癌患者对铂类化疗药物和PARP抑制剂的反应更好，其预后也优于 BRCA 基因野生型患者。另有一项荟萃分析表明BRCA 基因突变状态可能具有预测化疗敏感性和预后的作用。 抗血管生成药物 抗血管生成药物通过阻断肿瘤新生血管的生成，切断肿瘤的营养供应，从而抑制其生长。 贝伐珠单抗是一种典型的抗血管生成药物，在卵巢癌的一线和二线治疗中得到充分证实，在复发性卵巢癌的治疗中也发挥着重要作用，包括铂耐药的复发性卵巢癌患者，已被批准用于卵巢癌的治疗。 靶向 PI3K/Akt/mTOR 通路 PI3K/Akt/mTOR 信号通路在包括卵巢癌的许多癌症中起关键作用。PI3K/Akt/mTOR 通路的异常激活与肿瘤细胞的增殖、凋亡和迁移等密切相关。靶向这一通路的药物，如阿培利司（alpelisib）和西罗莫司（sirolimus），在临床试验中显示出潜在的治疗效果。 抗 EGFR 药物 上皮性卵巢癌患者体内 EGFR 高表达，对肿瘤发展和产生铂类药物耐药性具有重要影响。厄洛替尼作为抗 EGFR 药物 ， 可竞争性与三磷酸腺苷结合，阻断由 EFGR 介导的下游信号传递通路，抑制肿瘤细胞生长，同时促进凋亡作用。但厄洛替尼对晚期耐药复发的卵巢癌治疗作用有限。尽管在卵巢癌中 EGFR2（即 HER2）基因扩增较为罕见，但在一些高表达 HER2 的卵巢癌患者中，HER2 靶向药物如曲妥珠单抗（trastuzumab）和帕妥珠单抗（pertuzumab）显示出治疗效果。其临床应用价值仍有很大的探索空间。 ADC：FRα靶向治疗 ADC 是一种免疫偶联物，通过使用抗体-抗原相互作用特异性地将细胞毒性药物直接释放到肿瘤细胞和（或）肿瘤微环境，从而更精确地将药物递送到靶标，在降低总体药物毒性的同时提高临床疗效。 卵巢癌液体和实体肿瘤微环境（TME） FRα在多数卵巢癌细胞中高表达，而在正常组织中低表达，且敏感度和特异度均较高，因此成为卵巢癌的 1 个理想靶点。mirvetuximab soravtansine（MIRV， 商 品 名 ：ELAHERE）是一种靶向 FRα的ADC，目前已显示出对 FRα高表达的卵巢癌患者有效。 MSI/MMR与免疫治疗 MMR 是重要的 DNA 修复机制之一，主要纠正DNA双螺旋上错配的碱基对。当MMR系统存在缺陷时，会引起 MSI，并且与肿瘤的发生发展密切相关。dMMR和微卫星高度不稳定性（MSI-H）表型在非浆液性卵巢癌中的发生率高于浆液性卵巢癌。因此，诊断为透明细胞癌（CCC）、子宫内膜样癌（EC）或黏液性卵巢癌（MC）的患者更有必要接受肿瘤组织的MMR基因检测。另外，dMMR通常与Lynch综合征相关。 帕博利珠单抗：2017年美国食品药品监督管理局（FDA）批准帕博利珠单抗治疗带有 dMMR/MIS-H 的实体瘤患者，可用于部分卵巢癌患者的治疗。 恩沃利单抗：是我国首款自主研发的 PD-L1 抗体，适用于不可切除或转移性dMMR或MIS-H成人实体瘤患者。 替雷利珠单抗：是获得国家药品监督管理局（NMPA）批准的 dMMR/MIS-H 适应证的国产 PD-1 单抗。 此外，TMB-H 作为预测免疫疗效的标志物日益受重视，目前的NCCN指南建议如果复发性卵巢癌患者为TMB-H，则推荐进行免疫治疗。 FDA 批准帕博利珠单抗用于标准治疗后进展的晚期TMB-H 患者，标志着 TMB 正式成为继 dMMR/MIS-H 后的第二个泛癌种免疫相关生物标志物。 参考文献： [1]陈倩莹，刘立峰，金仙玉. 基于分子标志物检测的晚期卵巢癌中PARPi的精准治疗 [J]. 大连医科大学学报， 2024， 46 （01）： 67-73. [2]张佳，邢强强，王林，等. 常见卵巢上皮性癌相关基因检测的临床意义及研究进展.中华妇产科杂志，2025，60（02） ： 155-160. DOI： 10.3760/cma.j.cn112141-20240818-00459 [3]陆富年，张莉，陈刚. 卵巢癌的分子诊断与靶向治疗 [J]. 实用妇产科杂志， 2022， 38 （08）： 561-565. [4]Schoutrop E， Moyano-Galceran L， Lheureux S， Mattsson J， Lehti K， Dahlstrand H， Magalhaes I. Molecular， cellular and systemic aspects of epithelial ovarian cancer and its tumor microenvironment. Semin Cancer Biol. 2022 Nov；86（Pt 3）：207-223. doi： 10.1016/j.semcancer.2022.03.027. Epub 2022 Apr 5. PMID： 35395389. [5]王亚萍，李娟清. 卵巢癌靶向治疗和免疫治疗研究进展 [J]. 实用肿瘤杂志， 2024， 39 （05）： 413-418. DOI：10.13267/j.cnki.syzlzz.2024.062. [6]吕静，于晓辉. 卵巢癌分子标志物检测及靶向治疗研究进展 [J]. 中国实用妇科与产科杂志， 2025， 41 （04）： 474-477. DOI：10.19538/j.fk2025040119. [7]杜彬. 卵巢癌的病理分型与精准治疗 [J]. 上海医学， 2023， 46 （11）： 745-749. DOI：10.19842/j.cnki.issn.0253-9934.2023.11.008.