林奇综合征相关妇科恶性肿瘤综合管理中国专家共识（2025年版)

发布日期：2025-06-14浏览次数：

林奇综合征亦称为遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC），是DNA 错配修复（mismatch repair，MMR）基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 和上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EPCAM）基因有害胚系突变所引起的常染色体显性遗传性疾病。 林奇综合征的致病机制源于 MMR 基因的胚系突变，这一突变直接导致微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）及相应的错配修复蛋白缺失。MMR基因的突变可能导致其编码的成熟蛋白无法形成，进而失去纠正 DNA 复制错误的能力，导致 MSI 发生。当 MSI 发生在负责细胞生长调节的基因关键区域时，将会影响相关基因的信号转导、DNA 修复、凋亡、转录调控等过程，导致密码子阅读框架的移码突变、蛋白质截断以及部分癌调控基因失活。这一系列连锁反应不仅导致正常基因功能丧失，更可能因基因突变不断积累，最终导致肿瘤的发生。 既往数据显示，林奇综合征在总体人群中患病率为 0.5%~1.0%，是常见的遗传性肿瘤综合征之一。结直肠癌是与林奇综合征最为相关的恶性肿瘤，此外子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、胆管癌、胰腺癌、小肠癌、输尿管癌和皮脂腺皮肤癌均与林奇综合征有一定相关性。妇科恶性肿瘤中的子宫内膜癌和卵巢癌仅次于结直肠癌，是常见的林奇综合征相关恶性肿瘤。根据文献报道：林奇综合征携带者终身罹患子宫内膜癌的累积风险为19%~71%，卵巢癌的累积风险为 3%~14%。 林奇综合征相关妇科恶性肿瘤的诊断和筛查 目前已有多种分子学筛查方法用于筛查林奇综合征，包括： ①IHC：检测 MMR 基因编码的 4 种蛋白质 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 表达是否正常，并与正常组织进行对照，特异性识别引起 MMR 蛋白表达缺失类型。该检测方法简便经济，研究显示，IHC 检测林奇综合征的灵敏度和特异度分别为 91%和 83%，优于 MSI 检测，是林奇综合征相关妇科恶性肿瘤的首选筛查方法。 ②MLH1 启动子甲基化检测：MLH1 基因启动子甲基化会导致 MLH1及PMS2蛋白在 IHC 检测中显示表达缺失。 ③MSI检测：若 IHC 检测结果提示 MMR 蛋白表达缺失，应进一步进行 MSI 检测。MSI 和 IHC 检测具有高度的一致性。 ④MMR 基因胚系检测，在 IHC 初筛或 MSI检测的基础上，对患者血液标本行 MMR 基因胚系突变检测，是目前诊断林奇综合征的金标准。 推荐意见： 推荐应用 IHC 检测 MMR 蛋白缺失进行林奇综合征初筛，亦可采用 PCR 检测 MSI-H； IHC 检测 MSH2、MSH6 或 PMS2 蛋白表达缺失，推荐 MMR 基因胚系检测； IHC 检测 MLH1 蛋白表达缺失，推荐进行 MLH1 甲基化检测排除散发型子宫内膜癌； IHC 检测 MMR 蛋白表达无缺失，但临床可疑林奇综合征者建议行 MSI 检测，MSI 检测提示 MSI-H，推荐 MMR 基因胚系检测。 林奇综合征最终确诊需要依靠林奇综合征胚系检测（推荐等级：2A 类）。 林奇综合征相关妇科恶性肿瘤的预防——手术预防 林奇综合征患者发生子宫内膜癌或卵巢癌的风险较大，常见于绝经前女性。对已完成生育且携带MMR 致病性基因突变者，推荐 40～45 岁进行预防性切除手术，包括预防性子宫切除术和双侧输卵管+/-卵巢切除术，预防性切除手术为最有效且具有成本效益的预防策略。 推荐意见： 预防性切除手术的时机和选择应根据生育意愿、合并症、绝经状态、家族史和胚系突变的类型进行个体化选择。推荐携带 MLH1、MSH2 和MSH6 基因突变的女性应在完成生育后，35~40 岁行预防性切除手术；PMS2 携带者行预防性切除手术证据不足（推荐等级：2B 类）。 建议在有条件时可同时进行预防性妇科与外科手术（推荐等级：2A 类）。 推荐术后采用激素替代治疗（hormone replacement therapy，HRT）直至自然绝经年龄约 51 岁，或咨询医生后选择合适的 HRT（推荐等级：2A 类）。 林奇综合征相关妇科恶性肿瘤的预防——药物预防、改善生活方式 激素预防性治疗包括口服复方避孕药、 孕激素或应用含孕酮宫内节育器（intrauterine device，IUD）等，是林奇综合征患者在完成生育和预防性切除手术前降低肿瘤发生风险的可行选择。 阿司匹林可降低林奇综合征相关恶性肿瘤的发病率，在预防林奇综合征相关肿瘤发生中具有一定积极作用。 吸烟、饮酒和高体质量指数（body mass index，BMI） 可能会增加林奇综合征携带者患结直肠癌的风险。 推荐意见： 激素治疗和阿司匹林可降低林奇综合征相关妇科恶性肿瘤的发生风险，最佳剂量方案尚未确定，建议作个体化选择（推荐等级：2B 类）； 推荐林奇综合征患者改善生活方式以降低林奇综合征相关妇科恶性肿瘤发病率（推荐等级：2A 类）。 林奇综合征相关妇科恶性肿瘤的监测 对携带 MMR 基因突变的女性患者进行长期妇科监测有助于发现癌前病变或者早期癌灶。 推荐意见： 林奇综合征患者存在致病或疑似致病的基因变异，且致病基因与肿瘤关系明确时，可考虑通过单基因遗传病检测（PGT for monogenic or single gene defects，PGT-M）助孕，但需充分沟通知情 PGT-M 技术的安全性与局限性（推荐等级：2A 类）。 推荐意见： 推荐对林奇综合征患者进行科普宣教，熟悉子宫内膜癌和卵巢癌的发病风险及早期症状，在出现任何可疑症状和体征时及时就诊（推荐等级：2A 类）。 对无症状林奇综合征携带者进行子宫内膜癌和卵巢癌监测的证据不足，本共识不作相关推荐。 林奇综合征相关妇科恶性肿瘤诊断与治疗 子宫内膜癌是林奇综合征女性最常见的肠外肿瘤，在林奇综合征中作为首发恶性肿瘤出现的概率为 40%~60%。数据显示，携带 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2 突变的女性 75 岁前患子宫内膜癌的累积风险估计分别为 37.0%、48.9%、41.1%和12.8%。因而，在子宫内膜癌患者中筛查林奇综合征，有助于林奇综合征的早期诊断，指导患者及其家系中其他成员积极采取措施预防林奇综合征相关肿瘤，对改善预后意义重大。 卵巢癌是全球女性妇科癌症相关死亡的第二大常见原因。超过 1/5 的卵巢癌是由遗传易感基因的致病性突变引起，其中 65%~85%患者表现为遗传性乳腺癌和卵巢癌（hereditary breast and ovarian cancer，HBOC）综合征，由 BRCA1 或 BRCA2 基因致病性突变引起；林奇综合征-卵巢癌仅占其中的 10%~15％。现有研究显示，林奇综合征-卵巢癌诊断年龄较非林奇综合征-卵巢癌早 15～20 年，患者平均年龄为 45～46 岁。 推荐意见： 推荐对子宫内膜癌和卵巢癌中以下情况进行林奇综合征筛查： ①年轻子宫内膜癌和卵巢癌患者（子宫内膜癌≤60 岁，卵巢癌≤50 岁）（推荐等级：2B 类）； ②某些特定病理类型子宫内膜癌（如子宫内膜样癌或透明细胞肿瘤）或病灶位于子宫下段的子宫内膜癌（推荐等级：2A 类）； ③非浆液性、非黏液性卵巢癌，尤其卵巢子宫内膜样癌 （推荐等级：2A 类）； ④具有林奇综合征相关肿瘤及癌前病变史（推荐等级：2A 类）； ⑤≤60 岁的一级亲属具有林奇综合征相关肿瘤（推荐等级：2A 类）。 推荐意见： 林奇综合征相关妇科恶性肿瘤患者初治术后应依据病理分期、 肿瘤分化程度、 分子特征、肿瘤累及范围、有无高危因素等进行综合决定辅助治疗方案，参照散发型子宫内膜癌和卵巢癌进行（推荐等级：2A 类）。 林奇综合征-子宫内膜癌患者保留生育功能应谨慎选择（推荐等级：2A 类）。 推荐晚期 （Ⅲ~Ⅳ期）子宫内膜癌化疗同时联合帕博利珠单抗。复发/转移的子宫内膜癌若为 MSI-H/dMMR 肿瘤，亦可使用帕博利珠单抗单药作为一线治疗方案（推荐等级：2A 类）。 对于卵巢癌患者，目前尚不足以推荐免疫检查点抑制剂的临床应用（推荐等级：2B 类）。 参考文献： 王雅卓,康玉,徐丛剑,等. 林奇综合征相关妇科恶性肿瘤综合管理中国专家共识（2025年版） [J]. 肿瘤学杂志, 2025, 31 (01): 2-14.