『乳腺癌』精准医疗 | 靶向、免疫治疗新进展！

发布日期：2025-06-18浏览次数：

据2024年癌症统计数据，乳腺癌（Breast Cancer，BC）在全球女性中发病率高居首位，新发病例达31.07万例，死亡病例4.22万例，位列第二。 据表达受体的种类，乳腺癌可分成 Luminal A型（HR+/HER2-）、Luminal B型（ER+/HER2+或-）、HER2 阳性（HR-/HER2+）和三阴性乳腺癌（three-negative breast cancer，TNBC）。尽管乳腺癌的常规治疗手段（如手术、化疗、放疗及内分泌治疗）显著提高了患者的生存率，但约1/3的患者仍面临耐药和转移风险，且治疗相关不良反应（treatment-related adverse event，TRAE）较多。 近年来，随着医学技术的不断进步，乳腺癌的治疗方法也在不断革新。其中，靶向治疗作为一种新兴且高效的治疗手段，可精准识别并攻击癌细胞特定分子，减少对正常组织的损伤，在提升治疗效果的同时减少对人体正常机能的损害，已逐渐成为乳腺癌综合治疗的重要组成部分。 乳腺癌发病机制与治疗的综合概述 乳腺癌发生机制与风险因素 从理论上说，乳腺癌的发生是一系列遗传和环境因素共同驱动的多阶段过程，通过增生、癌前病变和原位癌等进展次序，促使正常细胞发生转化。种系突变及由各类环境因素引发的后续二次体细胞突变（亦称"二次打击"模型）或暴露于高雌激素因素导致基因组变化的积累是导致乳腺癌发生的重要机制。 与乳腺癌进展相关的特定基因 长期暴露于雌激素、未生育与未哺乳、绝经期较晚或初潮较早等激素因素会增加乳腺癌风险。遗传易感性是严重的健康威胁，可分为高外显率基因突变和基因多态性两部分。携带BRCA1/2等基因突变者，或一级亲属有乳腺癌病史的人群更易罹患该恶性肿瘤。低外显率突变如GSTM1和NQO2则属于乳腺癌易感性的基因多态性范畴。不健康生活方式同样可能导致乳腺癌，包括过量辐射暴露、酗酒、吸烟、高脂高糖饮食、肥胖及缺乏运动等主要诱因。 乳腺癌风险因素 乳腺癌的系统性治疗 乳腺癌的靶向治疗 HER2抑制剂 在乳腺癌的靶向治疗中，最为人们熟知的药物之一是曲妥珠单抗。曲妥珠单抗是一种针对 HER2受体的单克隆抗体，用于治疗 HER2 阳性的乳腺癌患者。曲妥珠单抗可以结合 HER2 受体，阻断其信号传导路径，抑制癌细胞的增殖和生长。临床研究表明，曲妥珠单抗显著提高了 HER2 阳性乳腺癌患者的生存率，已成为这一亚型乳腺癌治疗的标准方案之一。 另一种常见的靶向药物是帕妥珠单抗，它也是一种针对 HER2 受体的单克隆抗体，但它与曲妥珠单抗作用于 HER2 受体的不同部位。帕妥珠单抗常与曲妥珠单抗和化疗药物联合使用，以进一步增强疗效。除此之外，还有拉帕替尼，一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够同时抑制 HER2 和 EGFR（表皮生长因子受体）的信号传导路径，用于治疗对曲妥珠单抗耐药的 HER2 阳性乳腺癌患者。 PRLR和EGFR/HER2信号之间的串扰促进乳腺癌的进展 CDK4/6抑制剂 正常细胞的增殖受细胞周期蛋白（cyclin）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的严密调控。其中，CDK4/6 是 Ras/MAPK、ER 和 PI3K/mTOR 等多条促生长通路的共同下游靶点。Cyclin D 通过激活 CDK4/6，使视网膜母细胞瘤蛋白（retinoblastoma，RB）磷酸化，从而调控 E2F 转录促使 G1期转换为 S 期，促进细胞增殖。 在 HR+乳腺癌细胞中，cyclin D 上调和 RB 磷酸化很常见。此外，CDK4/6还可以磷酸化激活叉头盒M1（forkhead box M1，FOXM1）转录因子，激活G1/S期基因表达，抑制活性氧（reactive oxygen species， ROS），从而防止癌细胞衰老。 CDK4/6 抑制剂选择性抑制CDK4/6，从而抑制肿瘤细胞增殖。临床上，CDK4/6抑制剂与内分泌药物（如芳香化酶抑制剂、雌激素受体拮抗剂）联合治疗HR+、HER2-乳腺癌患者。 CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的机制 美国食品和药物监管局（the Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗各类乳腺癌的CDK4/6拮抗剂包括哌柏西利、阿贝西利和瑞博西尼，这3种抑制剂的毒性特征相当，晚期乳腺癌患者使用后可能会出现罕见且严重的肺部炎症。 哌柏西利是FDA批准的首个CDK4/6抑制剂，通过控制剂量可抑制中性粒细胞和单纯性血细胞的减少。 此外，阿贝西利是3种抑制剂中抑制力最强的，其特点是口服治疗、连续给药、有效的靶点抑制和可管理的毒性，这使其成为乳腺癌治疗的新选择。 PARP抑制剂 PARP是修复DNA断裂单链、保持染色体完整的关键酶。PARP 抑制剂通过抑制 PARP，抑制 DNA 损伤修复，导致肿瘤细胞死亡。通常情况下，PARP与放化疗联合使用。此外，PARP 抑制剂还可单药用于BRCA突变的恶性肿瘤。这是由于当DNA损伤修复被抑制时，细胞会激活同源重组修复（homologous recombination，HRR）通路以修复损伤，然而 BRCA 突变肿瘤细胞因 HRR功能缺陷无法有效启动该修复途径，导致DNA损伤持续累积，最终引发肿瘤细胞死亡。 目前，我国已获批上市的药物有奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利，其中奥拉帕利是FDA 批准的首个 PARP 抑制剂。 AKT抑制剂 丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT）是PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路的关键分子，能促进细胞分裂、生长以及癌症的进展。PI3K 是位于 AKT 上游信号通路的关键分子，其活化受到各种生长刺激因子调节。活化后的 PI3K 通过PIP2形成PIP3，充当AKT募集的第二信使。随后，PIP3K磷酸化激活AKT，AKT 可以促进 FOXO1 磷酸化，抑制 FOXO1 的转录，进而抑制凋亡作用。AKT 还可以通过磷酸化 TSC1/2 激活 mTOR，抑制细胞凋亡并激活细胞增殖信号途径。此外，促凋亡因子（如 BCL-2）对应的死亡启动子 Bad 的活化，被认为直接受到AKT 的抑制。然而，PTEN使 PIP3转变为 PIP2，充当 PI3K/AKT 信号传导的负调节剂。有研究发现，TNBC 与 PTEN 的抑制有关。 PIK3CA 基因的突变会激活 PI3K，从而增强 PI3K/AKT的信号传导。因此，乳腺癌的发生与PIK3CA的点突变或 PTEN 抑制导致的 PI3K/AKT 信号传导增强相关，这取决于乳腺癌的类型。而 AKT抑制剂可以通过抑制 PI3K/AKT信号传导，实现肿瘤抑制效果。 AKT信号通路在乳腺癌发展和进展中的作用 截至目前，已经发现了不同的 ATP 竞争性和变构性 AKT 抑制剂，并进行了临床测试。 乳腺癌的免疫治疗 免疫检查点，又称共抑制受体，在T细胞功能调节中发挥重要作用。在生理状态下，其能够限制 T 细胞功能，防止 T 细胞过度激活引起自身免疫疾病。然而，在肿瘤的免疫中，免疫检查点会抑制 T 细胞功能，导致肿瘤免疫逃逸。 T细胞的PD-1 与肿瘤细胞上的 PD-L1 结合可抑制 T 细胞免疫活性，导致 T 细胞死亡。T 细胞上的 CTLA-4 既可以增强Treg活性，抑制T细胞功能，也可以与APC上的CD80（B7-1）和CD86（B7-2）结合，抑制T细胞介导的免疫应答。因此，阻碍CTLA-4或PD-1/PDL1可减少肿瘤细胞免疫逃逸，是一种抑制肿瘤的潜在疗法。西米普利、帕博利珠和纳武利尤是针对 PD-1 的单抗，阿维鲁、阿替利珠和度伐利尤则是针对PD-L1的单抗，而抗CTLA-4包括曲美木和伊匹，它们均在临床上已经显示出治疗潜力。 参考文献： [1]Xiong X, Zheng LW, Ding Y, Chen YF, Cai YW, Wang LP, Huang L, Liu CC, Shao ZM, Yu KD. Breast cancer: pathogenesis and treatments. Signal Transduct Target Ther. 2025 Feb 19;10(1):49. doi: 10.1038/s41392-024-02108-4. PMID: 39966355; PMCID: PMC11836418. [2]基于靶标指导乳腺癌精准治疗标志物临床应用专家共识（2022版） [J]. 中国癌症防治杂志, 2022, 14 (04): 346-362. [3]王稚晴,刘西禹,范蕾. 早期乳腺癌辅助治疗的进展和争议 [J]. 中国癌症杂志, 2025, 35 (03): 255-262. DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2025.03.001. [4]Ye F, Dewanjee S, Li Y, Jha NK, Chen ZS, Kumar A, Vishakha, Behl T, Jha SK, Tang H. Advancements in clinical aspects of targeted therapy and immunotherapy in breast cancer. Mol Cancer. 2023 Jul 6;22(1):105. doi: 10.1186/s12943-023-01805-y. PMID: 37415164; PMCID: PMC10324146. [5]边裕钦,董柯然,卢俊孜,等. 乳腺癌靶向及免疫治疗的临床进展 [J]. 生物技术进展, 2025, 15 (02): 234-240. DOI:10.19586/j.2095-2341.2024.0165. [6]魏雨涵,彭雪楠,马飞. 2024年乳腺癌内科治疗新进展 [J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2025, 11 (01): 58-67.