一文全解【肿瘤分子分型】：如何通过『分子标志物』判断『神经胶质瘤』预后好坏？

发布日期：2025-06-21浏览次数：

神经胶质瘤(glioma)是颅内最为常见的一种原发性恶性肿瘤，占恶性脑肿瘤的 81%。目前，胶质瘤的标准治疗是在保证功能完整的前提下，最大限度地切除肿瘤，并联合放疗和替莫唑胺化疗。但由于恶性胶质瘤呈浸润性生长，肿瘤难以彻底切除，且易出现放化疗耐药，故其复发率和病死率均较高，患者预后较差。 根据 2021 年WHO颁布的最新文件，神经胶质瘤可分为成人弥漫性胶质瘤[包括大部分原发性脑肿瘤，如胶质母细胞瘤(glioblastoma, GBM)]、小儿弥漫性低级别胶质瘤、小儿弥漫性高级别胶质瘤、限制性星形胶质瘤等。不同神经胶质瘤亚型，患者生存期差异仍显著，因而亟需进行预后评估、制定个体化治疗。 根据2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类的胶质瘤家族和类型 目前神经胶质瘤预后评估手段主要包括病理学检查、影像学检查及分子标志物检测。 根据组织学和分子特征对成人弥漫性胶质瘤进行综合分类的最新诊断算法 成人弥漫性胶质瘤的分子特征 其中分子标志物是指在肿瘤细胞中表达的特定蛋白质、基因、DNA、RNA 或其他分子特征，在肿瘤发生及进展、治疗反应中起关键作用。肿瘤预后分子标志物检测对肿瘤预后影响是多方面的，不仅可以预测疾病的生存期和复发率，也可以帮助区分肿瘤亚型和分子亚型，更好了解生物学特征和预后；甚至可预测治疗反应，促进个体化治疗，提高生存率和生活质量。 神经胶质瘤生物标志物 分子标志物与胶质瘤预后 胶质瘤的预后生物标志物 IDH1 IDH1位于染色体 2q33 上，编码异柠檬酸脱氢酶1。IDH1 突变会导致蛋白质中的精氨酸在第 132 位被组氨酸所取代，在多个胶质母细胞瘤样本中普遍存在。IDH1 突变影响了 IDH1 蛋白维持细胞氧化还原状态的功能。IDH1 突变是胶质母细胞瘤的不良预后因素。 H3F3A H3F3A是组蛋白H3 基因家族中与儿童高级神经胶质瘤相关的关键基因。H3F3A最常见的突变位点为K27M和G34R。K27M 突变导致赖氨酸（K）被甲硫氨酸（M）取代，而 G34R 突变会使甘氨酸（G）被精氨酸（R）取代。残基之间的突变相互排斥，影响组蛋白 H3 结构和功能，进而影响基因表达的表观遗传调控。H3F3A 突变常见于弥漫性中线神经胶质瘤，且与神经胶质瘤较差预后相关。 ATRX ATRX是多蛋白复合物关键组成部分，包括死亡结构域相关蛋白（DAXX）。ATRX/DAXX 复合物通过 H3F3A 沉积在着丝粒染色质的建立和维持中发挥作用。ATRX蛋白丢失和基因突变标志基因组不稳定和端粒长度的替代延长（ALT）永生化细胞系形成，与 IDH1 突变密切相关。 IDH1 突变与 ATRX 缺失共同促进 ALT 的表型选择性延长，减弱神经胶质瘤中基线先天免疫信号传导。因而，ATRX 在第 5 版中枢神经系统肿瘤分类中被列为 IDH 突变型星形胶质细胞瘤、高级别核样特征星形细胞瘤的关键诊断基因。ATRX 缺失可预示星形细胞瘤患者良好预后，在预测 IDH 突变型星形细胞瘤预后时具有重要价值。 TERT TERT基因编码端粒酶逆转录酶的亚基，在保持端粒长度方面起着关键作用。TERT 启动子突变对于神经胶质瘤有着重要的病理意义，被认为是将 IDH 野生型星形细胞瘤升级为 IDH 野生型胶质母细胞瘤的遗传参数。不同级别胶质瘤显示出不同的 TERT 启动子突变频率。 TERT 启动子突变最常见为 C228T 和 C250T 突变，他们在转录起始位点附近创造了新的结合位点，导致 TERT启动子的活性增加，从而重新激活端粒酶并促进细胞永生化。 多项研究发现，TERT 启动子突变在神经胶质瘤中与较差的总体生存期和无进展生存期显著性相关，尤其在 IDH 野生型星形细胞瘤中，且 C228T和 C250T 突变患者的生存期各不相同。有研究提示TERT 启动子突变 C228T 患者表现出更低的生存期。 CDKN2A/B CDKN2A/B位于染色体 9p21.3 中，CDKN2A 编码两种抑癌蛋白 p14 和p16，p14 通过灭活 MDM2 触发 p53 介导的细胞周期停滞或凋亡，而 p16 通过抑制CDK4促进 pRB 介导的细胞周期检查点；CDKN2B 编码的抑癌蛋白为p15，也是通过调节细胞周期来控制细胞增殖。p14、p15、p16共同维持细胞的正常功能，p14、p15、p16 表达缺失会导致细胞周期失调和细胞增殖增加，进而促进恶性行为。 CDKN2A/B 缺失，尤其是 p14/16 表达的缺失，使高级别胶质瘤更容易受到脂质过氧化和铁死亡的影响，进一步影响患者的生存与预后。CDKN2A/B 纯合缺失代表神经胶质瘤的预后不佳，且被认为是星形细胞瘤预后不良的生物标志物之一。 1p/19q 缺失 1p/19q 缺失是指染色体 1p 和 19q 的同源片段缺失，代表了不平衡易位 t（1；19)（q10；p10)。1p/19q缺失可能会导致肿瘤抑制基因的丢失，进而促进肿瘤形成和进展。在神经胶质瘤中，1p/19q 缺失主要出现在少突胶质细胞瘤和少突星形胶质细胞瘤中，而在高级别神经胶质瘤中发生率较低，且 1p/19q 缺失的胶质瘤患者通常伴随 IDH 突变，两者进一步影响肿瘤的生物学行为和治疗反应。 1p/19q 缺失对于神经胶质瘤预后评估是至关重要的决定因素。多项研究表明，1p/19q 缺失是神经胶质瘤的一个有利预后因素，与患者较好的无进展生存期和总体生存期相关。 7 号染色体增加及 10 号染色体丢失 7 号染色体增加指的是该染色体上的基因复制数增加，导致染色体数目异常；而 10 号染色体丢失则指该染色体的部分或全部缺失。 神经胶质瘤发生常伴随着体内 7 号染色体增加及 10 号染色体丢失染色体异常。7 号染色体增加与其他分子改变相互作用，如 IDH 突变、1p/19q 共缺失，可导致增殖基因过度表达或肿瘤抑制基因的丧失，促进肿瘤细胞异常增殖能力。10 号染色体丢失可导致染色体上的关键基因丧失，进一步使肿瘤细胞对 DNA 甲基化剂的敏感性增加，提高相关药物治疗效果。7 号染色体增加及 10 号染色体丢失在不同神经胶质瘤亚型中预测预后效果不一，在评估预后时需考虑其他因素的综合影响。 MGMT MGMT是一种 DNA修复蛋白，通过修复 DNA 中的烷基化损伤来维护基因组的稳定性。MGMT 基因的启动子区域甲基化是一种常见表观遗传修饰方式，可以抑制 MGMT 基因表达。MGMT 启动子甲基化较常见于胶质母细胞瘤，约45%胶质母细胞瘤患者存在 MGMT 启动子甲基化，导致 MGMT 基因表达降低。 MGMT 启动子甲基化是大多数神经胶质瘤亚型重要的预后生物标志物，可能与更长的生存期相关联，需进一步研究以了解其在不同亚组中的作用。 MYBL1 MYBL1是 MYB 家族成员，参与及调控细胞增殖和分化，其活性和稳定性受到多种细胞内信号的调控，可改变对目标基因的调控能力。MYBL1基因异常表达或突变与特定类型的神经胶质瘤相关。MYBL1 突变的弥漫性胶质瘤及儿童低级别胶质瘤患者通常表现出较为良性的临床病程。 MN1 MN1基因位于染色体22q 上，是一种编码转录调节因子的基因，参与调节细胞增殖、分化和凋亡等生命过程。MN1突变经常发生在星形母细胞瘤中，最新第 5 版 WHO 中枢神经系统分类将带有 MN1 基因突变的星形母细胞瘤重新分类，并明确将其标记为“MN1改变型肿瘤”，以更准确描述病理和分子特征。 MN1 在神经胶质瘤中被认为是一种积极的预测标志物。有临床研究表明，MN1 过表达与较好的生存时间和无进展生存时间相关联。具体来说，在高级别胶质瘤病例中，MN1高表达患者中位生存时间（57.88 个月）较 MN1低表达患者（15.93 个月）显著性增加，表明 MN1 高表达可能与良好的预后相关。 因此，MN1 基因被认为是神经胶质瘤良好预后相关的因素，有助于预测患者的生存期和疾病进展。 MAPK通路 MAPK通路是一种在肿瘤发生中起关键作用的信号传导途径，涉及多个关键信号传导成分和磷酸化事件，激活的激酶传递调节细胞的生长、分化、增殖、凋亡和迁移等功能的细胞外信号。MAPK 通路基因变化常见于神经胶质瘤。MAPK通路激活被认为是患者良好治疗结果的预测因子之一。此外，缺乏H3K27M 突变的丘脑胶质瘤患者在 MAPK 通路激活的情况下具有较好的预后。 EGFR EGFR是一种跨膜受体酪氨酸激酶，其过度表达或突变在细胞分裂、 分化和凋亡等方面发挥核心作用。EGFR 基因改变是胶质母细胞瘤中主要的受体酪氨酸激酶病变之一。研究显示，57%胶质母细胞瘤患者中发现 EGFR 缺失和点突变，这些基因改变使 EGFR 保持活性构象。 在胶质母细胞瘤患者中，常见表达的 EGFR 基因改变为EGFRvⅢ。EGFR 基因改变提示肿瘤更具侵袭性，被认为是神经胶质瘤的一个预后负面因素。 MMR系统 MMR系统是由MSH2、MSH6、MLH1 和 PMS2 等多种蛋白质构成的复合体，负责识别和修复 DNA 复制过程中产生的碱基错配和插入/缺失环结构。MMR 系统缺陷会导致 DNA 错配累积，增加神经胶质瘤突变率，导致对替莫唑胺治疗的耐药性。 在不同类型神经胶质瘤中，MMR 系统缺陷的预后作用各异。例如，在胶质母细胞瘤中，MMR 缺陷对总生存期和无进展生存期影响较小，表明 MMR 系统缺陷不是胶质母细胞瘤的主要预后因素。然而在表现 MMR 缺陷的儿童甲基化 MGMT 缺乏型星形胶质瘤中，与其他IDH突变型神经胶质瘤相比，PMMRDIA 的临床预后最差，平均生存期仅为 15 个月，提示 MMR 系统缺陷在 PMMRDIA 中是不良预后的标志物。 CDC6 CDC6定位于染色体 17q21.3，是一种关键复制许可因子，可通过促进复制起始复合体装配来激活 DNA 复制起点，也可通过 RNA 干扰下调阻止细胞增殖并促进细胞凋亡。CDC6 高表达与肿瘤细胞的快速增殖和侵袭能力增强关系密切。在神经胶质瘤中，CDC6在高级别胶质瘤中表达较低级别胶质瘤显著性升高，提示肿瘤恶性进展。 CDC6 高表达是神经胶质瘤预后不佳的因素，也是多形性胶质母细胞瘤的不良独立预后因素。因此，CDC6 表达水平可以作为评估神经胶质瘤患者预后和制定个体化治疗策略的重要分子标志物。 胶质瘤的分子标志物及其临床意义 参考文献： [1]Hao M, Liang Y, Guo R, Li X, Li Y, Wang L, Yu C, Yang Z. 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