癌症为何会转移？

发布日期：2024-08-07浏览次数：

癌症，这个人类健康的“头号杀手”，其最致命的原因往往不是原发肿瘤本身，而是它的转移。据统计，转移性癌症患者的5年生存率远低于局部癌症患者，而超过90%的癌症相关死亡是由癌症转移引起的。 癌症转移，就像是肿瘤细胞发动的一场场“攻城略地”的战役，它让原本局限于一处的疾病，搭乘“便车”蔓延至全身，不仅挤占了正常细胞的生存空间，也大大增加了治疗的难度。那么，癌症为何会转移？这背后隐藏着怎样的生物机制呢？ 从原发肿瘤形成到转移性肿瘤建立的进展阶段 癌细胞是如何产生的？ 原发性肿瘤的发生往往是由多方面因素共同影响导致的，包括化学致癌、病毒感染、表观遗传学改变以及体细胞突变等。不过，一个普普通通勤勤恳恳的工作细胞怎么就突然“叛变革命”成为肿瘤细胞的呢？以下的几种假说模型或许能为我们释疑。 确定性模型假说（deterministic Model） 确定性模型假说认为：体细胞通过突变可以转化为具有再生能力的干细胞，形成一种具有自我更新能力的独特肿瘤细胞亚群，这些细胞是我们常听到的癌症干细胞（CSC），癌症干细胞分化产生的子细胞具有有限的致瘤和转移潜能，进而形成原发性肿瘤。 克隆进化模型假说（Clonal Evolution Model） 克隆进化模型假说则认为突变和表观遗传修饰的改变使得突变的细胞（癌细胞）有着更强的选择性繁殖优势，从而导致细胞生长失控和原发性肿瘤的发生。在此假说中，肿瘤生长不同阶段的选择会导致遗传和表观遗传的修饰增加，使得肿瘤发展抑制减少。 不过这两种假说都没有解释原发性肿瘤高度异质性的问题，于是后续提出了两种假说模型的混合模型，即细胞可塑性模型（Cellular Plasticity Model），该模型认为正常细胞本质上是可塑性的，在内部和外部刺激下使得正常细胞发生变化并促使其转变为癌症干细胞；外部刺激可以导致肿瘤细胞内产生多种突变，这可以解释为什么原发性肿瘤具有高度异质性。 三种不同的假说模型揭示原发性肿瘤的生成. 癌症转移“三步曲” 肿瘤转移的整个过程，被称为侵袭-转移级联过程（invasion-metastasis cascade），其中转移的关键步骤可以简单分为这三步： 第一步：侵袭与突破 在原发肿瘤中，一些肿瘤细胞开始“不安分”，它们通过分泌酶类物质，如金属蛋白酶，降解周围的细胞外基质（如纤粘连蛋白），突破细胞间的粘附，同时癌细胞还会劫持上皮间充质转化（EMT）的发育程序，EMT的激活使得癌细胞具有侵袭和迁移能力。 （上皮到间充质转变的两个极端的谱系：在EMT中存在上皮-间充质的可塑性，这种可塑性允许细胞在上皮状态和间充质状态之间转换） 第二步：循环与迁移 这些获得侵袭能力的肿瘤细胞，通过血管生成路径进入人体的循环系统，成为循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）。在这个阶段，它们如同等待发芽的种子般在血液中四处漂泊，寻找着合适的居处“落地生根”。 不过癌细胞通过血管进入血液循环系统后并非就此可以一帆风顺形成继发肿瘤，这些癌细胞通常会被血管中的物理作用（剪切应力）以及免疫监视杀死，只有不到0.01%的癌细胞会在到达继发部位后成功存活。 （肿瘤细胞-免疫系统的相互作用：肿瘤内的癌细胞释放可溶性因子，吸引未成熟的树突状细胞和TAMs。未成熟的树突状细胞抑制成熟的树突状细胞的功能，阻断T细胞的活化。TAMs阻断了血管内的吞噬作用的激活。癌细胞与血小板的聚集使癌细胞具有MHC，这阻止了免疫系统的识别，即免疫逃逸） 除此之外，癌细胞还可以通过淋巴或者神经周围途径传播以及上皮间质转化进行传播。在淋巴传播过程中，癌细胞会播散至淋巴结，并传播至远处器官；而在神经周围转移中，癌细胞可以在神经轴突和周围神经层之间扩散。 第三步：定植与生长 当CTCs找到合适的“定居点”——远处的器官或组织，它们就会在这里生长，形成新的肿瘤，即转移灶。这一过程，被称为“定植”。转移灶的新肿瘤会跟随环境变化，生成适应环境的独特特征，这种异质解释了为什么源自不同原发肿瘤部位的癌细胞可以转移到其他的继发部位，并在继发部位“生根”并建立起适合自身发展的微环境。 癌症转移的好发部位 受制于不同肿瘤所处的解剖位置的不同，肿瘤转移的去向基本由其所处的组织和器官决定。人体的循环（血液）系统和淋巴系统就好像高速公路网一般，联结了全身脏器，并维持人体正常的生理机能运作。而那些自原发肿瘤上脱落的CTC自然不会错过这两趟“便车”，因此，发生远端转移的肿瘤，其转移灶往往就发生在“便车”的下一站。尤其是有着独特的双重血供的肝和肺，充足的血供使得它俩成为癌症转移灶的高发地区。