【一文讲清】HRR与HRD傻傻分不清楚？一文告诉你二者区别到底在哪里！

发布日期：2024-08-14浏览次数：

要想探究这个问题，我们就要先要明白同源重组（HR）是什么？ 同源重组（Homologous recombination， HR）是一个高度保守的过程，在 DNA 修复、DNA 复制、减数分裂染色体分离和端粒维持中起着重要作用。这个过程不仅创造了遗传多样性，还保持了 DNA 序列的稳定性。 （同源重组的一般过程） 同源重组是减数分裂中一种引入遗传多样性的机制，其中来自父系和母系的配对染色体相互交叉，导致两条 DNA 链之间的遗传物质交换。同源重组也发生在有丝分裂中，它通过精确修复 DNA 双链断裂和正常细胞代谢过程中遇到的其他损伤来促进DNA的稳定性。 HRR——敬业的DNA双链断裂“修复师” 同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）是DNA双链断裂（double strand break，DSB）的首选修复方式。 （五种DNA修复通路） 细胞在正常代谢过程中因各种内外因素如复制错误、电离辐射、化疗药物、紫外线、吸烟等均可能导致DNA损伤。如果细胞积累的DNA损伤没有得到正确修复，那么可能引起基因变异，造成原癌基因激活、抑癌基因失活等，进而导致细胞衰老、凋亡、代谢等调控异常，最终可能引发包括癌症在内的各种疾病。 HRR主要发生在细胞周期的S期和G2期，通过使用未受损的姐妹染色单体作为修复模本来恢复原始DNA序列，是维持基因组完整性、确保遗传信息高保真遗传的一种DNA修复方式。若双链 DNA未能成功修复，将导致基因组不稳定，而累积的突变、染色体畸变和不受调控的细胞分裂，最终会导致细胞的凋亡。 HRR是一种高保真的修复方式，该过程需要诸多基因参与，包括BRCA、PALB2、BARD1、BRIP1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、ATM、FAAP20、CHEK2、FAN1、FANCE、FANCM和POLQ 等基因。 HRD——“罢工”的DNA双链断裂“修复师” 同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）通常指细胞水平上的HRR功能障碍状态——即细胞在遭遇DNA双链断裂时，由于HRR机制的缺失或功能障碍，导致无法有效地进行同源重组修复。HRD状态下由于HRR机制的缺失，细胞可能采用其他不太准确的修复方式，如非同源末端连接（NHEJ），这可能导致基因组的不稳定和突变的增加。 HRD可由HRR相关基因胚系突变或体细胞突变以及表观遗传失活等诸多因素导致，一些已知的编码同源重组蛋白的基因有：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BLM、RAD51 等。其中尤以突变频率较高的BRAC1/2（编码同源重组蛋白）突变研究最为热门。 HRD在不同肿瘤中具有普遍性。据研究，HRD存在于13%的肿瘤中，最常见的突变谱系包括卵巢（14.1％）、膀胱（9.7％）、乳腺（8.0％）、子宫内膜（7.4％）、前列腺（7.1％）和胰腺（6.5％）。 HRR与HRD的区别 HRR和HRD的根本区别在于是否存在功能正常的HRR机制。HRR是一种正常的生物学过程，是细胞对DNA损伤的自然反应，而HRD则是这一过程出现问题的状态。在HRR正常的情况下，细胞能够有效地修复DNA双链断裂，保持基因组的稳定性；而在HRD状态下，由于HRR机制的缺失或功能障碍，细胞无法正确修复DNA损伤，导致基因组不稳定，增加了突变的风险，这在某些情况下可能导致癌症等疾病的发生。 HRR基因检测 HRR基因检测通常涉及对一组与HRR相关的基因进行突变分析，这些基因包括但不限于BRCA1/2、ATM、RAD51等。通过检测这些基因是否存在突变，可以评估细胞的HRR功能是否正常。 HRD评分 HRD评分是通过分析基因组中的特定标志物（如LOH、TAI和LST）来评估基因组不稳定性的程度。 这些标志物反映了细胞在HRD状态下尝试修复DNA损伤时所留下的“基因组瘢痕”（Genomic Scar, GS）。 HRR与HRD在疾病模型中的应用 在疾病模型中，尤其是癌症治疗中，HRR与HRD的理解和检测对于制定有效的治疗策略至关重要。 HRD 会产生特定的、可量化的、稳定的基因组改变，可通过建立基于基因组特征分析的评估体系来预测肿瘤HRD状态及其程度，已成为晚期卵巢癌患者临床应用PARP抑制剂的新型生物标志物。PARP抑制剂能够阻断PARP蛋白从DNA损伤位点的脱落，导致DNA修复过程受阻，从而促使具有HRD的肿瘤细胞发生“合成致死”，进而死亡。 目前全球已有多种 PARP 抑制剂获批上市，如由FDA批准的奥拉帕利（Olaparib），鲁卡帕利（Rucaparib）， 尼拉帕利（Niraparib），他拉唑帕利（Talazoparib）以及近期由 NMPA 批准的氟唑帕利（Fluzoparib）和帕米帕利（Pamiparib）等，已相继在卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌等肿瘤中获批诸多适应证，与此同时，HRD临床检测作为 PARP 抑制剂重要的疗效预测标志物也得以迅速发展。 此外，HRR与HRD对乳腺癌、前列腺癌等肿瘤的 PARP 抑制剂和铂类药物的临床单药或联合用药也具有指导价值。